202494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 494 B 2 A találmány tárgya eljárás új, 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű piperidinil-származékok értékes farmakológiái tulajdonságokkal, nevezetesen izomlazító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A 4 711 899 számú amerikai szabadalmi eljárás hasonló típusú vegyületeket ismertet, melyeknél azonban a piperidinil-gyűrű 4-helyén lévő szubsztitueus benzoilcsoport, míg a találmány szerinti vegyidet a piperidinil gyűrű 4-helyén hidroxi-benzil-csoportot tartalmaz. Az amerikai szabadalmi leírás szerinti vegyületek hipoxia-elleni hatással rendelkeznek. A 82-217335 számú japán szabadalmi leírás analgetikus és antimiotikus hatású, hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket ír le, mely vegyületek azonban a piperidinil-gyűrű 1- és 4-helyén a találmány szerintitől eltérő szubsztituenst tartalmaznak. Napjainkban nagyszámú analgetikus hatású vegyület áll rendelkezésünkre. Sajnos, a legtöbb erőteljes hatású analgetikum narkotikus hatást is mutat. A narkotikumok potenciális kábítószerek, ezért arra hajlamos személyeknél kialakulhat a gyógyszerfüggőség. Nagyszámú izomlazító hatású vegyület is van, ezek legtöbbje azonban nemkívánatos mellékhatásként szedatív hatással is bír és rontja a motoros mozgásokat. A fentiek miatt fontos célkitűzés narkotikus mellékhatástól mentes, erőteljes analgetikus hatású szerek kifejlesztése. Hasonlóképpen fontos célkitűzés szedatív és motoros mozgást rontó mellékhatásoktól mentes izomlazító szerek kifejlesztése. A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a) egy megfelelő (VDI) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy b) valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A leírásban használt halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. A „gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (I) általános képlettel jellemezhető bázisok bármüyen nem-toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Sóképzéshez jól alkalmazható szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így nátrium-mono-hidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek például a mono-, di- és trikarbonsavak, így az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenü-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav; szulfonsavak, így metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav és 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek között vannak olyanok, amelyek aszimmetria centrumokat tartalmaznak. A leírásban bármüyen, az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó referencia a specifikus optikai izomerre, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékére egyaránt vonatkozik Az optikai izomerek ismert módokon, azaz királis stacioner fázisokon való kromatográfiával, vagy királis sóképzésen keresztül történő feloldással, majd szelektív szétkristályosítással különíthetők el és nyerhetők ki. A specifikus optikai izomerek ismert módon, enantio-specifikus enzimek felhasználásával is szétválaszthatok. Például az üyen, alkoholt tartalmazó vegyületekben az alkoholt valamüyen acilező szerrel, így acetü-kloriddal, butirü-kloriddal, klór-acetü-kloriddal vagy valamüyen ekvivalensükkel acüezhetjük Ezután az acüezett alkoholt tartalmazó vegyületet valamüyen megfelelő enantiospedfikus enzimmel reagáltathatjuk, miáltal enzimatikus hidrolízissel megkaphatjuk a kívánt, sztereoizomerikusan dúsított alkoholt. A kívánt alkoholt a komplementer sztereoizomerikusan dúsított acüezett alkoholból ismert kromatográfiás eljárásokkal nyerhetjük ki. Ilyen enzimek például az Aspergiüus niger törzsből nyerhető fungális lipáz Amano APt-12R, valamint a Candida cylindracea törzsből nyerhető fungális lipáz. Az acüezést általában valamüyen szerves oldószerben, mint amüyen a dimetü-formamid, hajtjuk végre. Az enzimatikus hidrolízist valamüyen, adott esetben szerves oldószert, így hexánt, heptánt, kloroformot, etü-étert vagy diklór-metánt tartalmazó vizes pufferben hajthatjuk végre. Az enzim mennyisége széles tartományon belül változhat, amint az a szakember számára nyüvánvaló. Alternatív módszer az enzimatikus észterezés. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó racém alkoholt valamüyen megfelelő enantiospecifikus enzimmel reagál tathatjuk valamüyen észterező szer, így vajsav, palmitinsav, laurinsav, etü-acetát vagy diklóretü-butirát jelenlétében. A kívánt sztereoizomerikusan dúsított észter és a komplementer sztereoizomerikusan dúsított alkohol melléktermék ismert kromatográfiás eljárásokkal választható el. A kívánt észter elválasztása után bázisos hidrolízissel kaphatjuk meg a kívánt vegyületet. Az enzimatikus észterezést általában valamüyen szerves oldószerben, így a fent felsoroltak valamelyikében hajthatjuk végre. Egyéb enantiospecifikus enzimek is jól ismertek az irodalomban. Ha a fenü gyűrűk szubsztituáltak, előnyösen ezek a szubsztituensek a 3-as vagy 4-es helyen helyezkednek el. A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbi vegyületek; a) a-(4-fluor-fenü)-4-[(4-fluor-fenü)-hidroxi-metil]-1 -piperidin-etanol; b) 4-(fenil-hidroxi-metil)-a-fenil-l-piperidin-etanol; és c) a-(4-fluor-fenil)-4-(fenil-hidroxi-metü)-l-piperidin-etanol. Az (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált-piperi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
