202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202493B

ben thromolizisen estek át, továbbá szívkoszporúérbypass műtéten átesett páciensek esetében.

Az (I) általános képletű vegyületek f irmialgia kezelésében is alkalmazhatók. A fibromialgia elnevezés egy krónikus betegségi állapotot jelent, amelyben a páciens számtalan tünetet mutat, például kiterjedt általános csontváz-izomzati fájdalmak, fáradság, reggeli merevség és alvászavar jelentkezik, amely a 4 alvási állapot rendellenességében nyüvánul meg. Az (I) általános képletű vegyületek beadása megszünteti vagy enyhíti a tüneteket. A hatásos anti-fibromialgiás mennyiség azon a tartományon belül van, amelyben ezek a vegyületekkifejtik szerotonin-5HT2-antagonista hatásukat.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a neuroleptikus szerek - haloperidol, klórpromazin stb. - szedésekor gyakran fellépő extrapiramidális szimptómák kezelésére is. Ezek az extrapiramidális mellékhatások (EPS) sokféle módon nyüvánulhatnak meg. Vannak betegek, ahol Parkinsonkór-szerű szindróma jelentkezik, vagyis izom-merevség és remegés. Másoknál akathisia jelentkezik, amelynél a beteg folytonos mozgáskényszert érez. Néhány páciens akut disztóniás reakciókat mutat, így grimaszol vagy nyakferdülése van.

Az (I) általános képletű vegyületek anti-EPS mennyiségben való beadása megszünteti vagy csökkenti a betegek szimptómáit. Az anti-EPS hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség azon a dózistartományon belül van, ahol a vegyületek kifejtik szerotonin-5HT2-antagonista hatásukat.

A leírásban előzőekben használt kifejezések magyarázata a következő:

a. a szorongás, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud féle jelenség és szívkoszorúér-szűkület kifejezések a Dorland féle illusztrált orvosi szótárban (27. Kiadás) használt kifejezéseket jelentik;

b. a páciens, beteg kifejezések melegvérű állatokat, így például patkányokat, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat, valamint főemlősöket, így embert jelentenek;

c. az aritmia kifejezés a dobogó szív normál ritmusának bármüyen elváltozására vonatkozik. Az antiaritmiás szer kifejezés olyan vegyületet jelent, amely képes megelőzni vagy enyhíteni az aritmiát;

d. az analgetikus szer kifejezés olyan szert jelent, amely képes arra, hogy megszüntesse vagy enyhítse a fájdalomérzékelést;

e. a trombolitikus betegség kifejezés olyan thrombus kifejlődését jelenti, amely képes a véráramlás megakadályozására;

f. a kezelés kifejezés a páciens betegségének vagy kondíciójának meggyógyítására vagy enyhítésére vonatkozik.

Orális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények formájában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szüárd gyógyszerformák lehetnek a szokásos zselatinkapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inert töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak, de készülhetnek belőlük késleltetett hatóanyagleadású készítmények is.

Az (I) általános képletű vegyületekből közönsé11

ges tablettaanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, mint amüyen az akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, szétesést elősegítő szerekkel (burgonyakeményítő vagy alginsav), kenőayagokkal (sztearinsav vagy magnézium-sztearát) tablettákat is készíthetünk. Afolyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk valamüyen vizes vagy nem-vizes, gyógyászatüag alkalmazható oldószerben, amely ismert módon tartalmazhat még szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket.

Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamüyen gyógyászatüag alkalmazható hordozóanyagban és oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be.

Gyógyászatüag alkalmazható hordozóanyagként víz, sóoldat, dextróz-oldatok, fruktóz-oldatok, etanol, áüati eredetű olajok, növényi vagy szintetikus eredetű olajok alkalmazhatók. Ez a hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puff ereket és egyéb, szokásosan alkalmazott segédanyagokat is.

Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

N-[4-(4-PiperidinU-karbonü)-fenü]-acetamido (IV) előállítása

33,9 g (251 mmól) N-fenü-acetamidot 45 g (338 mmól) alumínium-kloriddal (AlCb) keverünk össze. Ezt a keveréket egy 5 literes gömblombikba rakjuk, mechanikus keverővei keverjük és gőzzel fűtjük, amíg egy sötét viszkózus oldatot nem kapunk.

Ehhez az oldathoz egymást követően 46,0 g (250 mmól) 4-klór-karbonü-piperidin-hidrokloridot és 90 g alumínium-ldoridot (AlCb) (675 mmól) adunk. így sötétvörös pasztát kapunk.

Ezt a pasztát gőzzel melegítjük 15 percig, majd 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk hozzá, ekkor áttetsző vörös oldatot kapunk, amelyet még további 10 percig melegítünk. Ezután eltávolítjuk a gőzfürdőt és a reakciót 2 kg összetört jég hozzáadásával lefojtjuk A reakcióelegyet 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával erőteljesen meglúgosítjuk Ezt a hideg vizes oldatot ezután kétszer mossuk toluollal, majd kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített klorof ormos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával etü-acetáttal mossuk 76 °C- on, majd szűrjük, ekkor vüágossárga szüárd anyag formájában 20 g N-[4-(4-piperidinü-karbonü)fenü]-acetamidot kapunk

A kapott termék egy részét hidrokloriddá alakítjuk az alább következő módon.

30 ml metanolhoz argon atmoszférában, keverés közben, 0 *C-on 0,95 ml (0,86 g, 134 mmól) acetükloridot adunk cseppenként, egy cseppentő segítségével. Ehhez az oldathoz ezután cseppenként 3,0 g (12,2 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonü)fenil]acetamidot adunk, amelyet előzőleg 50 ml metanolban feloldottunk

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7