202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 ciódegyet körülbelül 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200ml vízbe öntjük. Az elegyet 5 x 100 ml etilace tattal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük A szerves oldatot 200 ml 1 n sósavval, 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 200 ml telített sóoldattal mossuk, és nátriumklorid valamint vízmentes nátriumszulfát keverékén megszárítjuk A száraz szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietüéterben oldjuk Az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 600 mg (0,016 mól) lítium-alumínium-hidrídet adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük majd 0,6 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően 1 ,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot majd 0,6 ml vizet adunk az elegyhez és leszűrjük A szűrletet nátriumklorid és vízmentes nátriumszulfát elegyén szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen 04 tf% trietilamint tartalmazó hexán/etilacetát, 3:1, tf/tf eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk Hidrokloridsót képezünk és a kívánt terméket kapjuk op.: 155-157 °C Elemanalízis: a C20H34CINO képlet alapján: számított: C, 70,66; H, 10,08; N,4,12 mért: C, 70,83; . H.9,79; N.3,89 H-NMR(CDCl3): 87,28-6,48 (m,4H), 1,28 (s,3H), 0,85 (m,3H) 0,75 (d,3H J-7Hz). A 8-10. példák vegyületeit a 7. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 8. példa transz-( ±)-1 -(3-Ciklopentü-propü)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidinhidroklorid. op.: 171-174 °C Elemanalízis: a C2lH24ClNOképlet alapján: számított. C, 71,66; H9,74; N.3,98 mért: C, 71,53; H.9,46; N,4,06 H-NMR(CDa3): 87,19-0,48 (m,4H), 3,60 (t,2HJ-7Hz), 1,25 (s,3H), 0,78 (d,3HJ-7Hz). 9. példa transz-( ± )-l (3-Ciklohexil-propil)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenü)piperídin-hidrokloríd op.: 195-197 °C Elemanalízis: a C22H36CINO képlet alapján: számított: C, 72,20; H.9,92; N, 3,83 mért: C. 71,98; H,9,79; N, 3,85 H-NMR(CDCl3): 87,19-6,48 (m,4H), 3,60 (t,2HJ-7Hz), 1,28 (s,3H), 0,75 (d,3HJ-7Hz). 10. példa transz-( ± )-l-(3,3-DimetU-butü)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid op.: 198-200 °C Elemanalízis: a C19H32CINO képlet alapján: számított: C, 70,72; H, 9,90; N, 4,30 mért: C, 70,19; H,9,66; N,4,38. H-NMR(CDCb): 87,22-6,59 (m,4H), 3,70-1,66 (m,llH), [1,42 (s), 1,37 (s),3H], [1,16 (dJ-7Hz), 1,02 (d J-7Hz), 3H], 0,99 (s,3H), 0,91 (s, 3H). 11. példa transz-( ±)-1 -2-CiklohexU-etü-3,4-dünetil-4-(3- hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid 500 mg (2,4 mmól) transz-(+)-3,4-dimetü-4-(3- hidroxi-fenü)-piperidin 50 ml N,N-dimetü-fonnamidban készült oldatához 244 mg (2,9 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot és 554 mg (2,9 mmól) 2-ciklohexü-etübromidot adunk A reakcióelegyet egy óráig visszafolyatás mellett forraljuk majd szobahőmérsékletre hűtjük Az elegyet jégre öntjük és pH értékét körülbelül 9,8 értékre állítjuk be. Ezután az elegyet dietüéterrel extraháljuk a szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 690 mg nyersterméket kapunk Sósavas sót állítunk elő és 330 mg cisz(±)-l-(2-ciklohexil-etil)-3,4-dimetfl-4- (3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot kapunk op.: 178-180 °C Elem analízis: a C21H34CINO képlet alapján: számított. C, 71,66; H, 9,74; N, 3,98 mért: C, 71,36; H.9,93; N, 4,23 H-NMR(CDCl3): 80,77 (3H,dJ-6Hz), 1,32 (3H,s), 1,48-1,78 (lOHan), 6,64 (lH,dd), 6,78 (lH,s), 6,87 (lH,dJ-6Hz),7,18(lH,tJ-6Hz). A 12.-14. példák vegyületeit a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 12. példa transz-( ± )-l-n-Pentü-3,4-dimetü-4-(3-hidraxifenü)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a Ci8H3oQNO képlet alapján: számított: C, 69,32; H, 9,70; N, 4,49 mért: C, 69,43; H, 9,85; N, 4,67 H-NMR(CDCl3): 80,75 (3H,dJ-6Hz), 0,88 (3H,tJ-6Hz), 1,3 (3H,s), 1,98 (lH,m), 6,64 (lH.dd), 6,75 (lH,s), 6,83 (lH,dJ-7Hz), 7,15 (lH,U-9Hz) 13. példa transz-( ± )-l-(4-metil-pentü)-3,4-dimetü-4-(3- hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C19H32CINO képlet alapján: számított: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30 mért: C, 69,89; H, 9,77;N, 4,27 H-NMR(CDG3): 80,77 (3H,dJ-7Hz), 0,88 (6H,dJ-7Hz), 1,32 (3H,s), 6,62 (lH,dd), 6,76 (lH,s), 6,83 (lH,dJ-6Hz). 14. példa transz-( ±)-1 -(3-Metü-pentü)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid op.: 155-158 °C Elemanalízis: a C18H30CINO képlet alapján: számított: C, 69,32; H, 9,70; N, 4,49 mért: C, 69,50; H, 9,66; N, 4,45 H-NMR(CDCl3): 80,77 (3H,dJ-6Hz), 0,89 (6H,dJ-6Hz), 6,62 (lH.dd), 6,87 (IH3), 7,15 (lH,tJ-7Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
