202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 letű szekunder amin és körülbelül 1,2-20 ekvivalens vizes formaldehid elegyítésével végezzük alkalmas oldószer alkalmazásával. A víz előnyösen alkalmazható oldószer, de más nem nukleofil-oldószerek, mint például aceton és acetonitril is alkalmazhatók a reakcióban. A reakcióelegy pH-értékét nem nukleoffl aniont képező savval körülbelül 3,0-4,0 értékre állítjuk be. Alkalmazható savak például a kénsav, a szulfonsavak, mint például az etánszulfosav és a p-toluol-szulfonsav, a foszforsav és a tetrafluor-bórsav. Előnyösen alkalmazható sav a kénsav. Az oldathoz egy ekvivalens l -alkil-4-metil-4-(3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridint adunk, amelyet jellemzően vizes kénsavban oldunk és a reakcióelegy pH-értékét 3,0-34 értékre állítjuk be nem nukleofil sav vagy másodrendű amin segítségével, amelyek szerkezetét fent leírtuk. A reakció során a pH értéken tartása optimális termelést eredményez, de a reakciót körülbelül 1,5-5,0 pH értékhatáron belül is végrehajthatjuk A reakció, amennyiben 50 °C - körülbelül 80 °C, előnyösen 70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 1 -4 órán, jellemzően körülbelül 2 órán belül befejeződik Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül 30 °C-ra hűtjük és nátrium-hidroxid oldathoz adjuk Az oldatot vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például hexánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk hogy a maradék formaldehidet eltávolítsuk majd vákuumban szárazra pároljuk Az eljárás következő lépésében az [l-alkil-4-metil(3-alkoxi-fenü)-3-tetrahidropiridil)]-metánamint katalitikusán hidrogénezzük és a transz-alkil-3,4-dimetil-4-(3-alkoxi-feml)-piperidint állítjuk elő. A reakció két lépésben zajlik le. Az első reakciólépés egy hidrogenolízis, amelynek során az exo-C-N kötés reduktív módon hasad 4 3-metil-tetrahidropiridin keletkezik A második lépésben a tetrahidropiridin-gyűrű 2,3- kettőskötése redukálódik és a kívánt piperidingyűrű keletkezik Az enamin kettőskötés redukciója a piperidingyűrű 3-as és 4-es szénatomjának relatív geometriája szempontjából alapvető fontosságú. A redukció nem teljes sztereoszelektivitással zajlik le. Az eljárásban alkalmazott katalizátorok számos palládium- és előnyösen platinakatalizátor közül választhatók Az eljárás katalitikus redukciós lépését előnyösen savas reakciókörülmények között hajtjuk végre. Az eljárásban alkalmazható oldószerek az alkoholok mint például a metanol vagy etanol, valamint etil-acetát, a tetrahidrofurán, a toluol, a hexán és hasonló oldószerek A megfelelő sztereokémiái eredmény függ az alkalmazott katalizátor mennyiségétől. A megfelelő sztereokémiát eredményező katalizátor mennyisége függ a kiindulási anyagok tisztaságától, különösen a különféle katalizátor-mérgek jelenlététől. A reakcióedényben alkalmazott hidrogénnyomás nem döntő befolyású, de körülbelül 5-2000 psi közötti lehet. A kiindulási anyag térfogatkoncentrációja előnyösen körülbelül 20 ml folyadék a kiindulási anyag 1 grammjára vonatkoztatva, de a kiindulási anyag megnövelt vagy csökkentett koncentrációja is alkalmazható. A fent megadott körülmények között a katalitikus hidrogénezés ideje nem döntő befolyású, mert a molekula túlredukálása nem lehetséges. Ugyan a reakció 24 óráig vagy tovább is tarthat, ennek folytatása az elméletileg szükséges hidrogénmennyiség felvétele után nem szükséges. A terméket a reakcióelegy leszűrésével (amelyet kovaföld szűrési segédanyag alkalmazásával végezzük), majd vákuumban történő szárazra párolásával izolálhatjuk. Az így izolált termék további tisztítása nem szükséges és előnyösen a diasztereomer keveréket közvetlenül a következő reakciólépésbe visszük. Ezt követően a piperidingyűrű 1-helyzetéből az alkücsoport szubsztituenst a szokásosan alkalmazott eljárásokkal távolítjuk el. Előnyösen klór-formiát-származékokot különösen előnyösen vinil- vagy fenilszármazékot alkalmazunk, és ezt sav segítségével távolít juk el. Ezt követően az így előállított alkoxi-vegyületet a megfelelő fenollá demetilezzük A reakciót általában a vegyület 48 %-os vizes hidrogén-bromiddal történő reagáltatásával hajtjuk végre. A reakció, amennyiben körülbelül 50 °C - körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 30 perc - 24 óra alatt lényegében befejeződik A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatása melletti forráspontján hajtjuk végre. Ezután az oldatot lehűtjük majd bázissal körülbelül 0,8-as pH-értékre semlegesítjük A vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk A szerves oldatot bepároljuk és a maradékot előnyösen közvetlenül a következő reakciólépésben felhasználjuk A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előáliíthatók az [ 1 -alldl-4-metü-(3-alkoxi-fenU)-3-tetrahidro-piridil]-metil-amin, amelyet a korábbi eljárás szerint állítottunk elő, 3-helyzetben történő brómozásával. A bróm-vegyületet lítiumszármazékká alakítjuk majd (XIII) általános képletű halogeniddel reagál tat juk és a megfelelő [l-alkü-3- szubsztituált-4-metü-4-(4-alkoxi-fenü)-tetrahidropi ridinj-metil-amint állítjuk elő. Ezt a vegyületet ezután a megfelelő kiindulási anyaggá redukáljuk Mint korábban leírtuk a találmány szerinti vegyületek reszolvált sztereoizomerek formájában létezhetnek Az előnyös eljárás a reszolvált kiindulási anyagok előállítására az l,3-dialkil-4-metil-4-(3-alkoxi-fenil)piperidin-vegyületek vagy (+) vagy (-)-dibenzoüborkősawal történő reakciója, amely a reszolvált közbenső terméket szolgáltatja. Ezt a vegyületet 1-helyzetben dealkilezzük, vinil-klór-formiát segítségével, majd a kívánt 4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin izomerré alakítjuk A reakciót az V. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R2, Ró és Rs jelentése a fent megadott. Mint a szakember előtt ismert, a találmány szerinti egyes transz-sztereoizomerek vagy (+) vagy (-)-dibenzoil-borkősawal izolálhatok a megfelelő transzvegyületek racém elegyéből. A találmány tárgya ennélfogva eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előáll!tására, oly módon, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
