202490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktámok előállítására fémvegyületekkel
1 HU 202 490 B 2 Általános eljárás Valamennyi reakciót száraz nitrogénatmoszférában, a szokásos Schlenk-technikát [Manipulations of air-sensitive compounds, D. F. Shriver, editor Me. Graw Hill, New York, 1969] használva végezzük. Az oldószereket alkalmazásuk előtt nátriumról ledesztilláljuk. N-terc-butil-imino-etü-glioxilátor és N-izopropil-imino-metil-glioxilátot állítottunk elő kondenzációs reakcióval: terc-butü-amint és izopropü-amint etil-glioxiláttal, illetve metil-glioxiláttal kondenzáltunk. A 2,2,5,5-tetrametü-l-aza-2,5-diszüa-ciklopentán-l-ecjetsav-etil-észtert a Tetrahedron Lett., 22. 1787 (1981) cikke ismertette. Az n-butil-lítium n-hexános oldata és a dietil-cink n-hexános oldata a kereskedelemben kapható. Igen fontos, hogy a fém-enolátok készítéséhez vízmentes fémvegyületet használjunk. Ezért például a eink-kloridot cinkből és száraz sósavból készítjük dietü-éterben vagy a kereskedelemben kapható cink-kloridot dehidratáljuk úgy, hogy tionU-klorídban visszafolyatással forraljuk. 1. példa Az N,N-dietil-glicin-etil-észter etil-cink-enolátlüium-klorid-komplexének előállítása 30 ml dietil-éterben oldott 2,02 g (20 mmól) diizopropil-aminhoz 13,33 ml (1,5 mólos), 20 mmól n-butil-Utiummal ekvivalens hexános n-butü-lítiumot adunk 0 °C-on. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és az elegyet 10 percig keverjük. Az így kapott lítium-diizopropü-amid oldatához keverés közben 3,18 g (20 mmól) N,N-dietü-glicinetil-észtert adunk, ekkor azonnal az N,N-dietil-glicinetil-észter lítium-enolátjának fehér szuszpenziója képződik A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd - 35 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten keverés közben 15 ml dietü-éterben oldott 2,6 g (20 mmól) etü-cink-kloridot adunk az elegyhez, ekkor tömör csapadék képződik a színtelen oldatban. Ezt a reakcióelegyet - 35 °C-on 30 percig keverjük, majd a hőmérsékletét 25 °C-ra emeljük és még 30 percig keverjük. Ezután az oldatot dekán tál juk a csapadékról és utóbbit 3 x 15 ml n-pentánnal mossuk. Végül a terméket vákuumban, 25 0 C-on szárítjuk. A kitermelés 4,5 g (76,3%). A termék az N,N-dietü-glicin-etil-észter etilcink-enolát-lít ium-klorid komplexe, amely levegőre érzékeny fehér, szflárd anyag, jellemzői a következők; 'H-MMR spektrum (60 MHz, CóDő): 8 3,70 (s, 1H, C-CH), 3,60 (m, 2H, OCH2CH3), 2,65 (m, 4H, NCH2CH3). 1,55 (t, 3H, ZnCh2CH3), 1,15 (m, 9H, CH2CH3 és OCH2CH3), 0,50 (m, 2H, ZnCH2CH3). Elemanalízis a C10H21NO2Z11LÍCI képletre, számított: C 40,60, H7,17 N4.74 Zn 22,16% talált: C 40,56, H 7,58, N 4,65, Zn 22,09% 2. példa l-Metil-3-szubsztituált-4-fenil-2-azetidinon szintézise A. transz-1 -Metü-3-dietü-amino-4-fenü-2-azetid inon szintézise Az 1. példa szerint előállított 2,95 g (10 mmól) N.N- dietü-glicin-észter etü-cink-enolát-lítium-kloridkomplexet 20 ml benzolban szobahőmérsékleten feloldjuk. Ehhez a tiszta, színtelen oldathoz 1,19 g (10 mmól) N-(benzilidén)-metü-amint adunk. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatással forraljuk. Ez alatt az idő alatt némi csapadék képződik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten lehűtjük és 25 ml dietü-éterrel hígítjuk. Ehhez a keverékhez 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 2 X 10 ml vizes ammónium-klorid-oldattal és 2 x 10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. így 2,2 g (95%) 2-azetidinon-terméket kapunk mint fehér szilárd anyagot. Olvadáspontja 70-70t °C. 1 H-MMR-spektrum (60 MHz, CDCI3): 8 7,30 /m, 5H, aromás), 4,60 (d, J-1,6 Hz, 1H, NCHCHPh), 4,10 (d, J-1,6 Hz, 1H, NCHCHPh), 2,90 -q, 3H, NCH3), 2,90 (q, 4H, NCH2CH3), 1,15 (t, 6H, HCH2CH3). Elemanalízis a C14H20N2O képletre: számított: C 72,38, H 8,68, N 12,06% talált: C 72,13 H8.80, NI 1,73%. B. l-Metil-3-(N,N-metü, fenil-amino)-4-fenil-2-azetidinon szintézise 1,40 ml =10 mmól) diizopropü-amin 25 ml benzollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 10 mmól n-butil-lítiumot (6,67 ml 1,5 mólos hexános oldat) adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 1,93 g (10 mmól) N,N-(metü, fenü)-glicin-etü-észtert adunk hozzá. Az oldatot még 10 percig keverjük, ezután 10 mmól cink-kloridot (10,00 ml mólos dietil-éteres oldat) adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig keverjük, 1,19 g (10 mmól) N-(benzilidén)-metü-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 25 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket ezután 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 2,50 g (94%) 2-azetidinon-terméket kapunk mint halványbarna szilárd anyagot. A 60 MHz-es 'H-MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék a cisz- és transz-izomerek keveréke (cisz/transz arány 2:98). A terméket dietü-éterből átkristályosítva kapjuk a tiszta 2-azetidinon-terméket mint halványsárga (transz-izomer) és barna (cisz-izomer) kristályokat, amelyek kristály-beoltással elkülöníthetők. A transzizomer jellemzői: olvadáspont: 84 °C; 'H-MMR-spektrum (CDCI3): 8 7,44 (m, ArH)), 7,30 (m, 2H, ArH), 7,12 (t, J-7,0 Hz, 2H, ArH), 6,76 (t, J-7,0 Hz, 1H, ArH), 6,56 (d, J-7,7 Hz 2H, ArH), 4,75 (széles, s, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,50 (d, J-2,2 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 3,15 (s, 3H, PI1-N-CH3), 2,90 (s, 3H, N-CH3). 13C-MMR (CDCI3): ß 167,76 (C-O), 149,26, 137,12, 129,75, 129,64, 129,20, 126,86, 119,22, 114,91 (ArC;, 78,35 (N-CH-CH-Ph), 63.S1 (N-CHCH-Ph), 35,42 (PhN-CH3), 27,35 (N-CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
