202490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktámok előállítására fémvegyületekkel
1 HU 202 490 B 2 A találmány tárgya új eljárás bizonyos transz-bétalaktám-vegyületek előállítására. A találmány az (I) általános képletű transz-bétalaktámok előállítására vonatkozik; a képletben R2 és R.3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, tri(l-4 szénatomos alkü)-szilü-csoport vagy együtt olyan 5- vagy 6-tagú aza-diszila-cikloalkü-csoport, amelyben a szüíciumatomok 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituáltak, azzal a megszorítással, hogy R2 és R.3 jelentése nem lehet egyidejűleg metücsoport; Rl hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkü-, fenü(l-4 szénatomos)-alkil-, piridü-, pirrolü- vagy tri(l- 4 szénatomos alkü)-szüücsoport és R4 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenü-, 2-5 szénatomos alkinücsoport, 1-6 szénatomos alkil-imino-, tienü-, tiopiranüT, furil-(l-4 szénatomos) alkü-piridü-, piranü-(l-4 szénatomos) alkil-, pirrolü- fenü-, naftü-, fenü-(2-5 szénatomos) alkinü- vagy tri(l—4 szénatomos alkü)-szilü-(2-5 szénatomos) alkinü-csoport. A fenti (I) általános képletű vegyületek az alábbi, technika állásaként feltüntetett szakirodalmakban megtalálhatók, tehát ismert vegyületek. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás az (la) általános képletű S-transz- ß-laktämok előállítására, amelyek képletében Ri, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű. Számos kísérleti törekvés irányult arra, hogy új ßlaktámokat (2-azetidinonokat) felfedezzenek és szintetizáljanak. Ez azért van, mert ezek a vegyületek hatásos antibiotikumok, amelyeket az emberi lények jól elviselnek. Az előáüított ß-laktämok négytagú ciklusos amidok, a penicillinek és cefalosporinok fő építőkövei. Kifejlesztve egy eljárást, érdekes 1,2-diamino-etánok, l-imino-2-amino-etánok, a-hidroxi-iminek és hasonló szerves vegyületek előállítására [Mp. R P. van Vliet, G. van Koten, J. T. B. H. Jastrzebski, K. Vrieze és A. L. Spek: J. Organoetal. Chem. 251. C17 (1983); M. R. P. van Vlie és Ph. D. Thesis, Amsterdam (1987); M. R. P. van Vliet, G. van Koten, P. Buysingh, J. T. B. H. Jasrzebski és A. L. Spek: Organomeaüics, 6, 537 (1987)], fém-prekurzor-komplexeket képeztek, amihez ZnWX és ALWXY összetételű vegyületeket használtak. Azt találtuk, hogy ezek alapján a transz-ß-laktämok szintézise az Ra-N-C(H)C(0Rb)-0 a-iminoészterek (Ra-alkücsoport, Rb-alkücsoport) és a dietü-cink között képződő fémkomplexekből elvégezhető. A reakciókat az [A] reakcióvázlat szemlélteti. A képződött ß-laktámok transz-geometriáját egyértelműen megerősíti egy olyan ß-laktäm-vegyület kristályszerkezetének a röntgenvizsgálata, amelynek képletében Ra terc-butü- és Rb metücsoport [M. R. P. van Vliet, J. T. B. H. Jastrzebski, W. J. Klaver, K. Goubitz és G.1 van Koten: Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 106.137 (1987)]. Ennek a O-laktám-szintézisnek komoly hátránya, hogy a szubsztituensek csak igen kevéssé változtathatók, ß-laktäm csupán akkor képződik, ha Ra terc-butü- vagy izopropücsoport és Rb metü- vagy etücsoport. A ß-laktüm továbbá csak primer dialkü-cinkvegyületekkel képződik. Az [A] reakcióvázlat szerinti reakció újabb vizsgálata azt mutatta, hogy először egy szerves cink-komplex képződik, amely valószínűleg cink-enoláttá alakul át, és ez a második reakcióban egy második ekvivalens imino-észterrel átalakul a transz-ß-laktüm-vegyületté. Ezeket a reakciókat a [B] reakcióvázlat szemlélteti. A cink-enolát-vegyületet izoláltuk, ennek szerkezetét szilárd áüapotban röntgenvizsgálat erősítette meg. Az utóbbi időben végzett újabb kísérletek azt mutatták, hogy a feltételezett cink-enolát köztitennék (lásd a [B] reakcióvázlatot) és más fém-enolátok előállíthatok in situ egy másik módon, egy alkálifém-enolát és egy megfelelő fémvegyület reakciójával. Ezt a reakciót a [C] reakcióvázlat szemlélteti, a reakcióvázlatban valamennyi variálható szubsztituens a fenti jelentésű. Az üy módon előáüított fém-enolátok egyedüláüó reaktivitást mutatnak abban, hogy a megfelelő iminszubsztrátumokkal reagálva kizárólag transz-ß-laktämokat eredményeznek kvantitatív kitermelésekkel. Ez az új reaktivitás meglepő, mivel az eddig ismert, enolátokat alkalmazó eljárások csak cisz-ß-laktämokat vagy cisz- és transz-ß-laktäm keveréket eredményeztek. A ß-laktamok számos szintézise ismeretes. A ß-laktámok különféle szintéziseinek átfogó ismertetését például a „The Chemistry of Heterocycles”, Part 2, chapter H, The synthesis of the ß-lactam funketion, by G. A. Koppel; edited by John Wüey and Sons (1983). Nincsenek azonban leírva eljárások a transz-ß-laktämok szintézisre 1-H (vagy hidrolizálható csoport), 3- NH2 és 4-alkü szubsztinensekkel, aldolkondenzációval és ezt követő gyűrűzárással. P. Andreoli, G. Gaineüi, M. Contento, D. Giacomini, G. Martelli és M. Panunzio ismertetik [Tetrahedron Lett., 27(15), 1695-1698 (1986)] nitrüek reakcióját glicinát-észterekkel, lítiumvegyület és trimetüklór-szilán jelenlétében. Az izolált 3,4-diszubsztituált azetidinonok azonban főképpen cisz-konfigurációjúak. A 4-szubsztituálatlan ß-laktämok szintézisét formaldehid-iminekből, in situ képezve nitrüekből és glicinát-észterekből, a 180 398 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. N-szubsztituálatlan 2-azetidinonokat áhítottak elő N-trimetü-szüü-aldiminekből és észter-enolátokból lítium-diizopropü-amid jelenlétében [D. J. Hart, K. Kanai, D. G. Thomas és T. K. Yang: J. Am. Chem. Soc., 48. 289 (1983)]. Ezeknél a 2-azetidinonoknál a 3- helyzetben nincs (szubsztituált) nitrogénatom. A találmány tárgyát az 1,3,4-triszubsztituált transz-2-azetidinonok nem várt, egyszerű és szelektív szintézise képezi, amely vegyületekben a C-3 szénatomhoz kapcsolódó atom nitrogén és amelyekben - ha szükséges - az 1-helyzetű szubsztituens hidrolízissel könnyen eltávolítható. A cél szerinti vegyületeket, 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
