202483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás verapamil előállítására
1 HU 202 483 A 2 2 x 150 ml toluollal extraháljuk a nem bázikus anyagok eltávolítása céljából A vizes oldatot 400 g, majd 150 g kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatokat egyesítjük és vákuumban 60 °C alatti hőfokon bepároljuk. ' A kapott sűrű olajhoz erős keverés mellett 600 ml vízmentes toluolt adunk és a kivált anyagot 2 órán át szobahőfokon majd 3 órán át +5°C-on kevertetjük. Szűrjük, 100 ml hideg toluollal mossuk, szárítjuk. A kapott termék 238,2 g, a számított mennyiség 97%-a. op: 141-144 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes, szennyező anyagot nem tartalmaz. 2. példa 21-es gömblombikba bemérünk 250 ml száraz dimetü-formamidot és 78,5 g nátrium-terc-butilátot és keverés közben szobahőfokon oldjuk. Az így kapott sárga oldathoz 109,64 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropü-acetonitrüt adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 30-40 °C-on kevertetjük. Sötétvörös homogén oldatot kapunk. Az így előállított karbanion oldathoz 30 perc alatt beadagoljuk 146,7 g N-metil-N-(3,4-dimetoxifenil)-etil-N-(3-klór-propil)-amin 210 ml száraz toluol és 30 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át 30-40 °C közötti hőfokon keverjük, majd 1200 ml hideg víz és 80 ml tömény sósav oldat elegyére öntjük keverés közben. Az elváló toluolos fázist leválasztjuk és a vizes oldatot 150 ml toluollal extraháljuk, a toluolt leválasztjuk. A vizes oldathoz500 ml toluolt adunk és a reakcióelegyet pH 9,5-10 értékre lúgosítjuk. A toluolos fázist leválasztjuk és a vizes részt 2 x 100 ml toluollal kirázzuk. A toluolos fázisokat egyesítés után megszárítjuk, majd keverős készülékben 105 ml kb. 30%-os sósavas izopropanolt adunk hozzá erős keverés mellett. A kiváló fehér anyagot 2 órán át szobahőfokon, majd 3 órát 0 °C-on keverjük, szűrjük. Kapunk 230,6 g fehér anyagot, ami a számított mennyiség 94%-a. Op: 141-144 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes, szennyező anyagot nem tartalmaz, BP1980 Add. 1982-nek mindenben megfelel. 3. példa 21-es gömblombikba bemérünk 250 ml száraz dimetil-formamidot és 74,75 g nátrium-terc-butilátot és keverés közben szobahőfokon feloldjuk. A kapott sárga színű oldathoz 109,64 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)- 2-izopropi-acetonitrilt adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 35-45 °C-on kevertetjük. Vörös színű homogén oldatot kapunk, amelyhez 5 perc alatt beadagoljuk 146,7 g N-metü-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-N-(3- klór-propil)-amin 300 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegy hőfoka 45-50 °C-ra emelkedik. 6 órán át ezen a hőfokon keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson a dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A maradék sűrű olajhoz 1000 ml vizet és 500 ml metü-alkoholt adunk, majd keverés közben 80 ml tömény sósav oldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az így kapott oldatot 300 ml majd 2 x 150 ml toluollal extraháljuk a nem bázikus természetű anyagok eltávolítása céljából. A savas oldatot 400 g majd 150 g kloroformmal extraháljuk, a klorof ormos oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sűrű olajhoz erős keverés mellett 500 ml metil-etil-ketont adunk és a kivált fehér anyagot 2 órán át szobahőfokon, majd 3 órán át 0 °C-on kevertetjük. Szűrjük. 100 ml hideg metil-etil-ketonnal mossuk. Szárítjuk. A kapott termék 226 g számított mennyiség 92,5%a. op: 141-144 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes, szennyező foltot nem tartalmaz. BP 1980 Add. 1982 előírásainak mindenben megfelel. 4. példa A 3. példa szerint járunk el, de 250 ml dimetil-formamid helyett250 ml dimetil-szulfoxidot használunk. Akapott termék228 g (a számított mennyiség 93%a), minősége az előző példában leírtakkal azonos. 5. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butilát helyett 87,3 g kálium-terc-butilátot alkalmazunk. A kapott termék239,4 g (97%). Minősége mindenben megegyezik az 1. példában kapott anyagéval. 6. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butilát helyett 85,6 g nátrium-terc-amilátot alkalmazunk. A kapott termék 237 g (96,7%). Minősége mindenben megegyezik az 1. példában kapott anyagéval. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű 2-(3,4-dimetoxi-feniI)-2-izopropil-5-(N-metÜ-N-homoveratril-amino)-valeronit ril-hidro-klorid (verapamil) előállítására (H) képletű amin és (ül) képletű nitrü reakciójával bázis jelenlétében, a (IV) képletű karbanion kialakításával. A kapott verapamü-bázisból sósavval só képzésével és a kapott verapamil kristályosításával, azzal jellemezve, hogy a (Hl) képletű nitrilt olyan bázikus sóval visszük reakcióba (TV) képletű karbanion kialakítása céljából, amely bázikus só anionja savad disszociációs együtthatójának értéke pKa - 14-nél nagyobb, de pKa - 35-nél kisebb, mi mellett a karbanion kialakítását olyan aprotikus, dipoláris oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kialakult (IV) képletű karbanion homogén oldatot képez, majd a kapott karbanion-oldatot (II) képletű aminnal reagáltatjuk 20-50 °C között, majd a reakcióelegyet vizes hígítás után sósavval pH - 3 érték alá savanyítjuk a bázikus jellegű anyagok elkülönítésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
