202483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás verapamil előállítására
1 HU 202 483 A 2 Találmányunk javított eljárás (I) képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenü)-2-izopropU-5-(N-metü-N-homo-veratrilamino)-valeronitril-hidrokloríd előállítására. Ismeretes, hogy (I) képletű vegyület - ismert szabadnevén verapamil - antiaritmiás, antihipertenzív, antianginás és kalcium antagonista hatása révén a keringési rendszer kezelésére széles körben alkalmazott gyógyszerkészítmények hatóanyaga. Terápiás alkalmazási területének fontosságából eredően sokféle eljárást dolgoztak ki előállítására. Az ismert előállítási eljárásokat két csoportra lehet osztani. Jelen bejelentésünktől eltérő vegyületeket felhasználó, illetve bejelentésünkben ismertetett eljárással azonos közbenső termékeket alkalmazó eljárásokra. Az alábbiakban csak azokra az eljárásokra térünk ki, amelyekben jelen szabadalmi bejelentésünkben alkalmazott (U) és (IQ) képletű közbenső vegyületeket alkalmazzák. Erre az eljárásra már a ver&pamü előállítását tartalmazó első szabadalmi leírásban találunk utalást (1154 810. sz.NSZK-beli szabadalmi leírás). Előnye, hogy viszonylag egyszerű, a közbenső termékek jól előállíthatok, jól megválasztott reakciókörülményekkel kevés melléktermék keletkezik és a kihozatali értékek magasak. Az a felismerés, hogy ez a reakciótípus különösen érzékeny az alküezési reakcióban felhasznált bázisra és az alkalmazott reakciókörülményekre, többféle technológia kidolgozására vezetett. Ezek az eljárások főleg a bázisban, a hőfokban és az oldószerben térnek el egymástól Bár az üyen típusú alküezésekhez sokféle erős bázist alkalmaznak, pl: butil-lítiumot, nátrium-amidot, Utium-dialkfl-amidot, lítium-alkoxidot, (Tetrahedron Lett 1974 [9] 707-10), a verapamil szintéziséhez használt erős bázisok száma viszonylag kicsi. Ennek oka abban keresendő, hogy az iparilag megvalósított szintézisekben olyan bázisok felhasználása jöhet csak számításba, amelyek nagy mennyiségben beszerezhetőek, viszonylag olcsóak, alkalmazásuk nem igényel rendkívüli környezetvédelmi vagy tűzbiztonsági intézkedést és a reakció a hagyományos berendezésekben is megvalósítható. Ilyen bázisok a nátrium-amid és a kálium-hidroxid. A nátrium-amid alkalmazását már a verapamil előállítására vonatkozó első szabadalmi leírásban javasolták (1154 810. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). Bár ebben a szabadalmi leírásban utalás történik arra is, hogy a nátrium-amid helyett szóba jöhetnek egyéb bázisok is pl: fémnátrium, nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-amid, lítiumamid, lítium-dietil-amid, az alkalmazási példákban csak nátrium-amidot találunk. Ebben a szabadalmi leírásban utalás történik az alkilezési reakcióban alkalmazható oldószerekre is. Ilyenek az aromás szénhidrogének, mint pl a benzol, a toluol, xilol, vagy a magas forrpontú alifás éterek. A nátrium-amid felhasználásával kapcsolatban több olyan kérdés merül fel, amelyek arra utalnak, hogy ez a reakció távolról sem jelenti az ideális megoldást. Erre vonatkozólag a 144 052 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás részletes ismertetést közöl, felsorolva a nátrium-amid alkalmazásának hátrányait. Ezek a következők: 1. Az alkilezés teljessé tétele érdekében a nátriumamidot és a halogénvegyületet feleslegben kell alkalmazni. Ez általában dialkilezéshez vezet, és a főtermék a mellékterméktől csak nehezen választható el. 2. A nátrium-amid nedvességre nagyon érzékeny, ezért nehezen kezelhető. Főleg üzemi méretekben való alkalmazása kíván komoly biztonságtechnikai intézkedéseket. 3. Nátrium-amid nitrilekkel együtt történő felhasználása amidinvegyületek és polimerizációs termékek keletkezését eredményezheti. Ez különleges tisztítási műveletek beiktatását igényli. 4. Nátrium-amid jelenlétében történő alkilezési reakciók különösen érzékenyek a vízre. így az abszolút kondenzálószerként nátrium-amid helyett kálium-hidroxidot alkalmaztak (119 579 sz. és 144 052 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás, vagy 66 246 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés). Fenti szabadalmi iratok lényegében azonos eljárást ismertetnek az alkalmazott reaktánsokat és az oldószert illetően, de a reakcióhőfok is csaknem azonos. Az eltérés csupán az, hogy eltávolít ják-e a reakcióban keletkező vizet vagy sem, és hogy alkalmaznak-e fázistranszfer anyagot. A119 579. sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a reakcióhoz porított kálium-hidroxid szükséges, amelyet 60 perc alatt kell a reakcióelegyként alkalmazott toluolba adagolni 110 #C-on hőmérsékleten, a keletkező víz kidesztillálása mellett. A144 052. sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás és az azzal teljesen megegyező eljárást ismertető 66 246. sz. publikált európai szabadalmi bejelentés szerint is a reakcióhoz porított kálium-hidroxidot kell alkalmazni, de a folyamatos vízleválasztás elkerülhető, ha a reakcióhoz fázistranszfer jellegű anyagokat adagolnak. Fenti szabadalmi iratokban ismertetett eljárások azonban jelentős hátránnyal rendelkeznek. Mindhárom eljáráshoz hangsúlyozottan porított kálium-hidroxid szükséges, ami érthető, ha figyelembe vesszük, hogy a reakció heterogén fázisban játszódik le olyan oldószerekben (benzol, tetrahidrofurán), amelyek a kálium-hidroxidot nem oldják. A porított kálium-hidroxidra jellemző, hogy igen aktív felülettel rendelkezik, de ez a nagy felület alkalmas arra is, hpgy a levegő nedvességét vagy a szén-dioxidot megkösse. Ezt csupán úgy lehet elkerülni, ha a porított kálium-hidroxidot inert gázatmoszférában tárolják és kezelik, egyébként az aktív felület nagy része dezaktiválódik. A reakció gyakorlati kivitelezésénél ez nehezen oldható meg. Ezért szükséges minden ismert, kálium-hidroxidot alkalmazó verapamil szintézisben a kálium-hidroxid számított mennyiségének ötszörösét felhasználni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
