202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 (XXVIII) általános képletű vegyűletek A példa sorszáma R5 R2 C02R4 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C H N 220 CH3CH2CH2-5-CH3 cisz 3-C02C2H5 (cisz) Rf0,8 (szilikagél, etü-acetát) 221 CH3CH2CH2-6-CH2H5 (cisz) 3-C02C2H5 (cisz) Rf 0,67 (szilikagél, etil-acetát) 222. példa 3-f l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ákIohexiI)-karbamoil]-cikIopentilf-2-[3-(N-metil-karbamoil)fenil-merilj-propionsav-terc-butil-észter 370 mg (0,60 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentü}-2-[3-(benziloxi-karbonil)-fenil-metil]-propionsav-terc-butil-ész tér 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 50 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében keverés közben 3,45 bar nyomáson 5 órán át hidrogénezzük, majd további 50 mg katalizátort adunk a reakcielegyhez és a hidrogénezést 48 órán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:4 és 1:1 térfogatarányok között változó összetételű elegyeit használva. A kapott 240 mg színtelen olajat hozzáadjuk 170 mg (0,91 millimól) 1 -etü-3-[3-(dimetil-amino)-propü]-karbodiimid-hidroklorid, 140 mg (0,91 millimól) 1 hidroxibenztriazol, 182 mg (1,80 millimól) trietil-amin és 31 mg (0,45 millimól) metü-amin-hidroklorid 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist 2N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd elválasztjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és pentán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metilén-kloriddal végzett azeotróp desztillálás után 200 mg (80%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet 15 kapjuk. Elemzési eredmények a C31H46N2O6X 1/8 CH2CI2 képlet alapján: számított: C% - 67,57, H% - 8,42, N% - 5,06; talált: C% - 67,58, H% - 8,80, N% - 5,22. 20 223. példa 3-{ 1 ~[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(metoxi-metil)propionscN 25 0 °C-on 5 ml vízmentes trifluor-ecetsavban feloldunk 483 mg (096 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxikarbonil-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentil}-2-(met oxi-metil)-propionsav-terc-butil-észtert, mejd 18 óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk és a visszama- 30 radt olajat 20-20 ml diklór-metánnal négyszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Ezután az olajat felvesszük 50 ml diklór-metánnal, majd a kapott oldatot 50-50 ml vízzel hétszer mossuk, míg a mosófolyadék semleges kémhatású lesz. A szerves oldatot ezután 35 magzézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 415 mg (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C25H35NO6 x 0,75 H2O képlet alapján: 40 számított: C% - 65,41, H% = 8,01, N% - 3,05; talált: C% - 65.07, H% - 7,66, N% - 3,05. 224-295. példák A 223. példában ismertetett általános módszerrel 45 R13 helyén terc-butü-csoportot tartalmazó megfelelő (V) általános képletű észterekből kiindulva a következő vegyűletek állíthatók elő. Ezek a vegyűletek cisz-3- és cisz-4-ciklohexán-karbonsav-észterek. (XXVII) általános képletű vegyűletek A példa sorszáma R5-C02R4 Ekölönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C H N 224 CH3CH20(CH2)2-4-C02CH2C6H5 olaj 68,72 8,23 2,86 (68,47 8,30 2,96) 225 CH30(CH2)3-4-C02CH2C6H5 olaj (0,75 H2O) 66,61 8,22 2,88 (66,57 8,38 2,88) 31
