202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 156. példa 3-{ l-[(cisz~4-benzil-oxi-karbonil-cikIohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-( 2-karmaboil-etil)propionsav-benzil-észter 0,37 g (0,52 millimól) 164. példa szerinti vegyület 10 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kapott, erősen rózsaszín reakcióelegyet jéghideg vízbe ckitjük és a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd düdór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és dietü-éter, illetve metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 110 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,25 szilikagélen, futtatószerként etü-acetátot használva. 157. példa 3-{ l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-cikIopentil}-2(butanoil-amino)-propionsav-benzü-észter 0 °C-on 0,71 g (1,2 millimól) 3-{l-{(cisz-4-benzüoxi-karbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2- (terc-butoxi-karbonfl-amino)-propionsav-benzü-észter 50 ml dietü-éterrel készült oldatát gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd a telített oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és ezután vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz 1 °C-on először 0,16 ml (5,9 millimól) trietfl-amint, ezután pedig 0,18 ml (1,8 millimól) butanoU-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd további 0,18 ml (1,8 millimól) butanoü-kloridot adunk hozzá és a keverést 0,75 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, IN nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, dietü-éter és diklór-metán elegyeivel eluálva. Ezt követően preparatív vékonyréteg-kromatografálással további tisztítást végzünk, futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,15 g (22%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,7 szilikagélen, futtatószerként metanol és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. 158. példa 3-f l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[2-(metil-szulfonil)-etilJ-propionsav-benzil-észter Szobahőmérsékleten 0,2 g 3-{l-[(cisz-4-benzfl-oxikarbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentU}-2-[2-( metü-tio)-etü-propionsav-benzü-észter 5 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 0,17 g 80 %os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 3 napon át keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietü-éter és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 012 g mennyiségben olaj formájában nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etüacetát 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,15 g mennyiségben olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C29H41NO6S képlet alapján: számított: C% - 60,74, H%-7,83, N%-2,53; talált: C% - 60,20, H% - 7,60, N% - 2,48. 159. példa 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexiI)-karba-moil]-ciklopentil}-2-(karboxi-metil)-propion-sav-terc-buál-észter 3,50 g (6,45 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonüciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(benzü-oxi-ka rbonü-metü)-propionsav-terc-butü-észter 100 ml tetrahidr of uránnal készült oldatát 200 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten keverés közben 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. 36 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,8 g (96%) mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C24H39NO7 képlet alapján: számított: C% = 63,55, H% - 8,67, N% - 3,09; talált: C% - 63,28, H% - 8,70, N% - 3,20. 160. példa 3-f l-[(cisz~4-etoxi-karbonil-cildohexil)-karbamoil]-ciklopentilf-2-(morfolino-karboniI-metil)-propionsav-terc-butil-észter Szobahőmérsékleten 230 mg (2,65 millimól) morfolin, 845 mg (4,41 millimól) l-[3-(dimetfl-amino)-propfl]-3-etü-karbodiimid-hidroldoridsó, 675 mg (4,41 millimól) 1 -hidroxi-benztriazol-hidrát és 893 mg (8,84 millimól) trietü-amin 50 ml vízmentes düdór-metánnal készült oldatához hozzáadunk l,0g(2,21 mülimól) 3-{ 1 -[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexfl)-karbamoü]-c iklopentü}-2-(karboxi-metü)-propionsav-terc-butflésztert, majd a kapott reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk majd a maradékot 50 ml etü-acetáttal felvesszük Az így kapott oldatot 50 ml IN sósavoldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként dietüétert, majd etü-acetátot használva. így 790 mg (68%) mennyiségben, sárga színű hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C28H46N2O7 képlet alapján: számított: C% - 64,34, H% - 8,87, N% - 5,36; talált: C% - 64,63, H% - 9,09, N% - 5,23. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
