202475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-halogén-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propán előállítására
1 HU 202 475 B 2 A találmány tárgya eljárás l-bróm-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán vagy 1 -klór-3-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propán vagy elegyeik előállítására, 3,4,5- trimetoxi-benzoesav sójának szerves oldószerben 1- bróm-3-klór-propánnal történő alkilezése útján. A fenti vegyűletek közbenső termékként alkalmazhatók a 3 532 685. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, koszorúér-tágító hatással rendelkező 1,4-bisz[3-(3,4,5,-trimetoxi-benzoüoxi)-propü]-perhidro-l,4-diazepin szintézisénél. Az 1 -halogén-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán előállítására ismert eljárások alapvetően három csoportba sorolhatók: a) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat savkloriddá alakítanak, majd a savkloridot bázis jelenlétében halogénalkanollal reagál tátják [1 182 239. és 1 217 397. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, Zeitschrift für Ann. Chem., 49,853 (1959), Farmaco Ed. Sei., 17, 581 (1962) és Monatschefte für Chem., 95, 922 (1964)]. b) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat halogén-alkanollal észtereznek erős ásványi sav jelenlétében. [234 701 sz. osztrák szabadalmi leírás; C. A 61,12015 g]. c) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-nátriumsót acetonitrüben az oldószer forráspontján 1,3-dibróm-propánnal reagáltatnak [Recueil, 80,330 (1961)]. Az a) csoportba sorolt ismert eljárásnál a savklorid és a halogén-alkanol reakciója laboratóriumi léptékben ugyan 67-83%-os termeléssel vitelezhető ki, hátrányt» azonban, hogy külön reakciólépést igényel a savklorid előállítása 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és tionü-klorid reakciójával. E reakciónál sósav és kén-dioxid képződik, amelyek a környezetet károsítják, ezért az elnyeletésükről gondoskodni kell. Az ismert eljárás további hátránya, hogy a 3,4-5-trimetoxi-benzoü-klorid bomlékony vegyület, már a levegő nedvességének a hatására is elbomlik, 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra és sósavra, s a képződő szennyezésektől nehéz megszabadulni. Ezért az ismert eljárással nyert l-halogén-3- (3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán csak többszöri frakcionált desztillációval végzett tisztítás után alkalmas l,4-bisz[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propü]perhidro-l,4-diazepin előállítására. A frakcionált desztilláció jelentős anyagveszteséggel jár, mivel 90 °C feletti hőmérsékleten előtérbe kerül az l,3-bisz(3,4,5- trimetoxi-benzoiloxi)-propán képződése, s az alkalmazott magas hőmérsékleten (160-164 °C 80 Pa nyomáson) e melléktermék képződése a 15-30%-ot is eléri. A b) csoportban szereplő ismert eljárás hátránya, hogy az észterezéshez szükséges erős ásványi sav egyrészt igen korrozív, másrészt a 4-es helyzetű metoxicsoport részleges demetüezését okozza. További hátrány, hogy az alküezéshez használt 1-halogén-propán-3-ol vegyűletek viszonylag nehezen hozzáférhető anyagok. A c) pontba sorolt ismert eljárásnál 3,4,5-trimetoxibenzoesav-nátriumsóés 1,3-dibróm-propánreakciójával 41%-os termeléssel állítanak elő l-bróm-3-(3,4,5- trímetoxi-benzoüoxi)-propánt. Ha 1,3-dibróm-propán helyett 1,3-diklór-propánt alkalmazunk, tapasztalataink szerint a termelés mindössze 25-32%. A gyenge termelés oka az, hogy az ismert eljárásnál alkalmazott reakciókörülmények között például az 1,3-dibróm-propán mindkét halogénatomja kicserélődhet, és ennek következtében közel 50%-os termeléssel képződik 1,3-bisz(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán, amelytől a kívánt terméket csak magas hőmérsékleten végzett, további melléktermék-képződést eredményező vákuumdesztülációval lehet elválasztani. Összefoglalva megállapítható, hogy egyik ismert eljárás sem alkalmas az l-ldór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán illetve az l-bróm-3-(3-4,5-trimetoxibenzoüoxi)-propán gazdaságos ipari előállítására. A találmány célja egyszerűen és gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása l-bróm-3-(3,4,5-trimetoxi-beazoüoxi)-propán vagy l-klór-3-(3-4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propán vagy elegyeik előállítására, tekintettel arra, hogy mind az 1 -bróm, mind az 1 -klórvegyület, mind az elegyeik felhasználhatók az 2,4- bisz[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)propfl]-perhidro- 1,4-diazepin előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav sójának szerves oldószerben 1-bróm- 3-klór-propánnak történő alküezése útján, ha a 3,4,5- trimetoxi-benzoesav kívánt esetben in situ előállított, szervetlen vagy szerves bázissal készített sója alküezését egy kvatemer ammóniumbázis vagy egy kvaterner ammóniumsó fázisátvivő katalizátor jelenlétében folytatjuk le 10-100 °C közötti hőmérsékleten. A szakember számára meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás körülményei között 90% körüli termeléssel képződik a kívánt termék, mivel a Recueil, 80, 330 (1961) szakcikkből ismert, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-nátriumsó és 1,3-dibróm-propán reakciójával mindössze 41%-os termelés érhető el. Az üyen típusú reakciónál az is várható, hogy bázikus körülmények között halogénhidrogén kihasadása miatt 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-allü-észter képződik. Ennek ellenére, meglepő módon, a reakció kizárólag a kívánt irányba megy végbe. A találmány szerinti eljárásnál a 3,4,5-trimetoxibenzoesav szervetlen vagy szerves bázissal készített sójából indulunk ki, amelyet vagy külön lépésben, vagy az alküezési reakcióelegyben in situ állítunk elő. Úgy is eljárhatunk, hogy az alküezést a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav sójának előállítási elegyében folytatjuk le. Ebben az esetben a fázisátvivő katalizátort már a sóképzés előtt hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav sójaként előnyösen a nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk, amelyet célszerűen vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonát alkalmazásával állítunk elő. Használhatjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav szerves bázissal, például trietüaminnal, tributü-aminnal, piridinnel stb. készített sóját is. Ha a sót külön lépésben állítjuk elő, akkor általában 60-130 °C, előnyösen 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat a szervetlen vagy szerves bázissal, alkalmas szerves oldószerben. 6 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
