202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471 B 2 A lépés 7-Etil, l-metil-6[[N-[N-(trifluor-acetil)-L-ala nil]-( 0-metil)-gamma-D-glutamil]-amino]-3-hep - tén-dioát I, 44 g l-metü-N-[N-(trifluor-acetü)-L-alanü]-D- glutamát, 1,2 cm3 trietilamin és 70 cm3 tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadjuk 12 °C-on 0,62 cm3 izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük majd cseppenként hozzáadunk 0,9 g 5. példa D lépésében előállított termék 30 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 cm3 vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A metüén-kloridos fázist 20 cm3 normál sósavval mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,2 g terméket kapunk, amelyet szüícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/etü-acetát 4 :6 arányú keverékét használjuk 1,32 g terméket kapunk, amelyet izopropü-éterrel eldörzsölünk és így 1,12 g kívánt termékhez jutunk. Olvadáspont 70 °C. NMR-spektrum: (CDCb), ppm: CO2CH2CH3 Hja: 1,29 (d) (3) képletű csoport H-ja: 1,48 (d) (4) képletű csoport H-ja: 2,01-2,45 CH-CH2 H-ja: 2,56 -CH-CH2-CO2CH3 H-ja: 3,07 CO2CH3 H-ja: 3,69-3,70 és 3,75 (glutamü OCH3) (5) képletű csoport H-ja: 4,42-4,66 (alanü) etUénes H: 5,42 és 5,66 (m) NH H-ja: 6,40 (d), 6,50 (d), 7,46 és 7,88. B lépés 6-[(L-Alanil- gamma-D-glutamil)-amino]-3- heptén-disav 0,8 g előző lépésben készített termék 16 cm3 etanollal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 6,4 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A kapott oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük majd pH-ját ecetsavval 7-es értékre állítjuk be. Az oldatot csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékhoz hozzáadunk 5 cm3 vizet, majd tisztítást Dowex 50 W x 8 ioncserélő gyantán végezzük eluálószerként 0,2 n ammónium-hidroxidot használunk. Ezután liofilizálunk és így 0,545 g kívánt terméket kapunk [alfajD - +4° ± 2° (c - 1% H2O) NMR-spektrum, ppm: alanil-csoport CH3 hidrogénje: 1,47 (d)-l,49 (d) heptén-dioü-csoport 2-es helyzetű CH2 hidrogénje: 2.91(d) heptén-dioü-csoport 5-ös helyzetű CH2 és glutamücsoport 032 hidrogénje: 1,89-2,60 alanücsoport CH hidrogénje: 3,94 glutamücsoport CH hidrogénje: 4,15-4,30 etüénes hidrogén: 5,45 és 5,66. II. példa 2-Amino-2-metiI-4-metilén-heptán-disav A lépés Dietil-2-metil-2-(2-metil-2-propenil)-propándioát 50 g dietü-2-metü-malonátot 500 cm3 acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 80 g kálium-karbonátot, 800 mg koronaétert (18 crown 6), majd 75 g 3-klór-2-metil-1-propánt. A reakcióelegyet kevertetjük, és reflux hőmérsékleten melegítjük 8 órán keresztül. Az oldhatatlan részeket azután leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk A maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán/etü-acetát 9 : 1 arányú keverékével végezzük Ily módon 28,3 g tiszta terméket és 32 g keveréket kapunk. Ez utóbbit sziliciumdioxidon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán/etü-acetát 9:1 arányú keverékével végezve és így újabb 16,5 g kívánt terméket izolálunk Rf = 0,3 ciklohexán/etü-acetát 9:1 arányú keverékében. B lépés Monoetil-2-metil-2-(2-metil-2-propenil)-propán-diosav-monoetil-észter 27 g dietü-metü-(2-metü-2-propenü)-propán-dioát 250 cm3 etanollal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 63 cm3 2 n nátriumhidroxidot és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 30 cm3 6 n jeges sósavra öntjük, etü-acetáttal extrahálunk, és az oldószert lepároljuk A maradékot metüén-kloriddal felvesszük, 10 tömeg%-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal extrahálunk majd tömény sósavval savanyítjuk az elegyet és etü-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sós vízzel mossuk szárítjuk, szárazra pároljuk és így 24 g kívánt terméket kapunk Rf = 0,4 metüén-klorid/metü-alkohol 9:1 arányú keverékében. C lépés Etil-2,4-dimetil-2-[( metoxi-karbonil)-amno]- 4-penténoát 27,5 g előzőekben előállított terméket 150 cm3 tionü-kloridban oldunk és az oldatot 3 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 30 g savkloridot kapunk Ebből 14,5 g-ot 100 cm3 acetonban oldunk az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 5,187 g nátrium-azid 40 cm3 vízzel készített oldatát és 1 órán keresztül kevertetjük 0 °C-on. Az acetont lepároljuk, éterrel extrahálunk, szárítjuk az oldatot, szárazra pároljuk és így 25 g azidot kapunk Ez utóbbit 200 cm3 metanolban oldjuk, majd reflux hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertetjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot metüén-kloriddal felvesszük és a szerves f ázist sós vízzel mossuk Ezután szári tj uk, szárazra pároljuk az oldatot és így 22 g nyers terméket kapunk Ezt szüícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán/etü-acetát 8 : 2 arányú keverékével végezzük 11 ,2 g kívánt terméket kapunk. Rf - 0,4 ciklohexán/etü-acetát 8 :2 arányú keverékében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
