202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471 B 2 on-22-atmoszférában. A reakcióelegyet sós vízzel hidrolizáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist sós vízben mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 13 g kívánt terméket kapunk. Rf - 0,4 ciklohexán/etil-acetát 95 : 5 arányú keverékében. C lépés 2-(Difluor-metil)-(2-metil-2-propenil)-propándisav-monoetil -észter 13 g előzőekben kapott terméket 100 cm3 metüénkloridban oldunk, hozzáadunk 70 cm3 trifluor-ecetsavat és az elegyet 1 óra 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük Ekkor csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist metüén-kloriddal mossuk és tömény sósavval semlegesítjük, ezután metüénkloriddal extrahálunk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk az elegyet. így 5,3 g kívánt terméket kapunk. Rf - 0,5 CH2G2[MeOH]AcOH): 0,5:0,5 arányú keverékében. D lépés Etil-2-(difluor-metil)-2-(forml-amino)-4-me til-4-penténoát 10,5 g előzőekben előállított termék 60 cm3 tionilkloriddal készített oldatát kevergetés közben reflux hőmérsékleten melegítjük 3 órán keresztül. Ekkor az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot toluoüal felvesszük és csökkentett nyomáson szárítjuk. íly módon 10,5 g sav-kloridot kapunk. Ez utóbbit 50 cm3 acetonban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 3,35 g nátrium-azid 20 cm3 vízzel készített oldatát, majd az elegyet 1 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük. Az acetont ekkor lepároljuk, éterrel extrahálunk, sós vízben mosunk, szárítunk, majd az oldatot szárazra pároljuk. 10 g azidot kapunk. Ez utóbbit 100 cm3 hangyasavban oldjuk és reflux hőmérsékleten melegítjük 1 óra 30 percen át. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni, majd cseppenként hozzáadunk 40 cm3 ecetsav-anhidridet és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ekkor 40 cm3 jeges vizet adunk lassan az elegyhez, majd szárazra pároljuk azt és víz/metilén-klorid eleggyel felvesszük a maradékot. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, ciklohexán/etü-acetát 85:15 arányú keverékével eluálunk. 5 g kívánt terméket kapunk. E lépés Dietil-2-(difluor-metil)-2-(formil-amno)-6- hidroxi-4-metilén-heptán-dioát 9,65 g vas(IH)-kloridot 50 cm3 metüén-kloridban szuszpendálunk, majd cseppenként hozzáadjuk 3,03 g etü-glioxüát 50 cm3 metüén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd -60 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 3,5 g D lépésben előáüított termék 50 cm3 metüén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül - 30 °C-on, majd egy újabb órán keresztül - 20 °C-on kevertetjük, ezután jeges vízre öntjük, metüén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ismét sós vízzel mossuk Az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etü-acetát 6:4 arányú keverékét használjuk így 0,59 g B terméket (4-metü-heptén...) és 1,7 g C terméket (4-metüén-heptán...) valamint 1 g keveréket kapunk. B termék Rf = 0,32 ciklohexán/etü-acetát 1:1 arányú keverékében C termék Rf = 0,35. F lépés Dietil-2-(diflour-metil)-2-(formil-amino)-4- metilén-6-[ (metil-szulfonil)-oxiJ-heptán-dioát 1,65 g előzőekben előáüított C terméket 20 cm3 píridinben oldunk, az oldatot O °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,725 g metánszulfonü-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük Ezután 6 n jeges sósavra öntjük, metüén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 6 n sósavval, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül sós vízzel mossuk Az oldatot szárítjuk és szárazra pároltatjuk A maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként metüén-klorid/etü-acetát 9:1 arányú keverékét használjuk 1,55 g kívánt terméket kapunk Rf - 0,45 metüén-klorid/etü-acetát 8:2 arányú keverékében. G lépés Dietil-2-(difluor-metil)-2-(fomúl-arrúno)-4-metilén-heptán-dioát 0,43 g F lépésben előáüított terméket 20 cm3 dimetoxi-etánban oldunk, hozzáadunk 2 cm3 vizet, 0,77 g nátrium-jodidot és 0,67 g cinket, a reakcióelegyet kevertetjük és reflux hőmérsékleten tartjuk 9 órán keresztül. Ezután szűrjük, a szűrlethez 25 cm3 vizet adunk és metüén-kloriddal extrahálunk A szerves fázist sós vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk 300 g kívánt terméket kapunk Rf = 0,5 CH2G2/AcOEt 8 :2 arányú keverékében. H lépés 2-Amino-2-(difluor-menl)-4~metilén-heptándisav 250 mg előzőekben előáüított terméket 5 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 0,5 cm3 tömény sósavat, majd a reakcióelegyet kevertetjük és 1 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk A maradékot vízben felvesszük és etü-ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
