202404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202404 B 2 tosan csökken és újra leáll. Ismételt mechanikus agitáció, illetve a trombus embolizálása után ez a rekurrens folyamat újra és újra megfigyelhető. Minden egyes kísérlet elején kontrolicélokra 30 perc időtartamon keresztül nagyszámú áramláscsök- 5 kentő ciklust végzünk. Ezután beadjuk a vizsgálandó vegyületet intravénásán vagy a mezenteriális vénában. A hatóanyag beadása utáni 30-60. perc perióduson keresztül, valamint a további, 60-90. perc perióduson keresztül fenntartjuk a megfigyelt áramláscsökkentő 10 ciklusokat. Egy hatásos anyag késlelteti a véráramlás elzáródását, a képződött trombust a leszűkült szegmentumban spontán embolizálja vagy - jó hatás esetében - periódikus csökkenés nélkül ismét helyreállítja a vér eredeti áramlását. A maximálisan el- 15 érhető trombózis elleni hatás tehát a szűkület által lehetővé tett maximális véráramlás teljes visszaállítását jelenti (100%-os szabad áramlás). Az eredmények számszerű kiértékeléséhez a hatóanyag beadása előtt összehasonlítási célokra elvé- 20 gezzük az áramláscsökkentő ciklus modellt. Az áramláscsökkentő arány és a ciklikus áramlás- oszcilláció amplitúdója közötti különbségből computerrel áramlási modellt szerkesztünk, amely szemlélteti a szabad áramlás fokozódását a hatóanyag beadását követő 25 minden egyes időpontban. A mechanikusan előidézett trombus-embolizálásokat negatívan értékeljük a spontán trombus-embolizálásokhoz viszonyítva (vagyis korrekció nincs vagy adott esetben pozitív korrekció van). Ezekből a korrigált görbékből a computer ki- 30 számítja a „szabad áramlás” paramétert a hatóanyag beadása előtti és utáni 20 vagy 30 perces intervallumra. Az acetil- szalicilsav orális beadásánál esetleg fellépő helyi hatások minimumra csökkentése céljából a hatóanyagokat bolus formájában a mezenteriális 35 vénában adjuk. Eredmények: a 100%-os szabad áramlás trombusok által nem gátolt, akadálytalan áramlást jelent az aortán keresztül 40 (az említett mechanikus beszűküléssel). Minden csoportban mindig négy állatot használtunk. A következő dózisokat, illetve dózis-kombinációkat alkalmaztuk: 1. Dipiridamol 2. Acetil-szalicilsav 3. Acetil-szalicilsav 4. Acetil-szalicilsav 5. Acetil-szalicilsav 6. Acetil-szalicilsav+ dipiridamol 7. Acetil-szalicilsav+ dipiridamol 8. Acetil-szalicilsav+ dipiridamol 9. Acetil-szalicilsav+ dipiridamol 5 mg/kg 45 50 pg/kg 100 pg/kg 1 mg/kg 500 pg/kg 50 500 pg/kg+5 mg/kg (8. ábra) 50 pg/kg+5 mg/kg (9. ábra) 100 pg/kg+5 mg/kg (10. ábra) 55 5 mg/kg+1 mg/kg (11. ábra) Az egyes anyagokkal végzett első öt kezelés ebben a modellben egyáltalán semmi hatást sem mutatott. 60 A dipiridamol és acetil-szalicilsav kombinációi, amelyeket egyidejűleg adtunk be, ezzel ellentétben az idő múlásával a szabad áramlás fokozódását mutatták. Itt utalunka 8-10. ábrákra. Ezekből az adatokból látható, hogy ami a szabad áramlás növekedését illeti, 65 a dipiridamol/acetil-szalicilsav 10:1 arány kevésbé hatásos, mint a 100:1 arány, ez utóbbi viszont kevésbé hatásos, mint az 50:1 arány. All. ábra egy ismert kombinációval (AsasantinR) kapott viszonyokat szemléltet. Ebből látható, hogy ez lényegesen kevésbé hatásos, mint a találmány szerinti kombinációk. Mivel az eddig ismert kombinációknál viszonylag mindig nagy acetil-szalicilsavkoncentrációkat használtak, eddig ismételten utaltak a nagy vérzésrizikóra. A találmány szerinti kombinációk meglepő módon jelentősen jobb hatást mutatnak lényegesen kisebb acetil- szalicilsav koncentrációnál, ami a vérzés rizikóját nagymértékben csökkenti, illetve meg is szünteti. A két hatóanyag kombinációja már a trombusképződés első fázisában hat; rekurrens trombózis veszélye egy nagynyomású és nagy áramlási- és nyíróhányaddal bíró rendszerben („high flow/high pressure”-system) jelentősen csökken. Nyulaknál az előnyös dózis 50:1 dipiridamol/acetil- szalicilsav. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni, hogy a nyulak általában kevésbé érzékenyek egy tombózis elleni kezelésre, mint más állatok vagy az emberek. A kísérletekből látható, hogy a dipiridamol és acetil-szalicilsav kombinációja az artériás trombusképződést lényegesen hatásosabban gátolja, mint egy monoterápia. Az, hogy a 100:1 arányú kezelés a trombusképződés gátlását tekintve sokkal jobb, mint a 10:1 arányú kezelés, igazolják a patkányok mezenteriális modelljében kapott fenti eredmények. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa Insztant formájú kapszulák, amelyek dipiridamolt és O-acetil-szalicilsavat tartalmaznak Előállítási eljárás a) Dipiridamol-granulátum 35 kg dipiridamolt, 30 kg fumársavat és 5 kg polivinilpirrolidont 15 percig keverünk (Kubusmischer). Ezután 0,4 kg magnézium-sztearátot adunk a keverékhez és még 5 percig keverjük. A keveréket hengeres sűrítőbe vesszük, amely után szárazon granuláló készülék és szitaberendezés van kapcsolva. A 0,4—1,0 mm átmérőjű frakciókat használjuk. b) O-acetil-szalicilsav-drazsék 35 kg kristályos O-acetil-szalicilsavat 3,3 kg könnyen ömlő laktózzal, 12,5 kg mikrokristályos cellulózzal, 9 kg szárított kukoricakeményítővel és 0,5 kg alumínium-sztearáttal 15 percig keverünk (Kubusmischer), majd a keverékből 90 mg-os 5,5 mm átmérőjű, bikonvex tablettákat préselünk. Ezeket a magokat több műveletben bevonjuk egy olyan drazsírozó szuszpenzióval, amely 5,6 kg szacharózból, 0,5 kg gumiarábikumból és 3,8 kg talkumból áll, amíg a tabletták tömege 110 mg lesz. A drazsékat jól megszárítjuk. c) Letöltés Speciális kapszulázógépen 1. nagyságú kemény zselatinkapszulákba, kapszulánként 175 mg dipiridamolnak megfelelő granulátmennyiséget töltünk, és erre rátöltjük az egyenként 35 mg O-acetil-szalicil-6
