202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 A hatóanyag szabaddá válását az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készüléken vizsgáltuk, az oldószer 500 ml 0,ln hidrogén-klorid oldat, a fordulatszám 120 fordulat percenként) a következő adatokat kaptuk (a hatóanyag szabaddá válásának adatai %-ban). receptúra 1 2 3 5 perc után 4 31 50 60 perc után 20 76 100 120 perc után 36 96 180 perc után 55 240 perc után 74 300 perc után 86 360 perc után 93 5. példa 100 g azelasztin-hidrokloridot, 200 g borkősavat, 500 g tejcukrot és 700 g mikrokristályos cellulózt összekeverünk. Ezt követően 700 g ionmentesített vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát egy 1 mm átmérőjű lyukakkal ellátott lemezen átpréseljük, és a keletkezett anyagot tányéron a szokásos módon pelletizáljuk. A kapott pelleteket szárítjuk és szitáljuk. A 800 és 1250 pm közötti szitafrakció 1000 g-ját egy szuszpenzióval permetezzük, amelyet a következőképpen állítunk elő: 190 g ionmentesített vízben 0,6 g Polysorbat 80-at oldunk és az oldatban 40 g trietil-citrátot emulgeálunk. A kapott emulzióhoz 800 g akril- és metakrilsavészterek polimerizátumának 30%-os vizes diszperzióját adjuk, amely csekély mennyiségben trimetilammónium-metakrilát-kloridot (Eudragit® RS 30 D) tartalmaz és 10 percen át keverjük. 860 g ionmentesített vízben 109,2 g talkumot és 0,2 g habzásgátló szilikonolajat (Simethicone) szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót a fentiek szerint előállított diszperzióhoz keverjük. A lakk-szuszpenzió felvitelét a pelletekre a szokásos módon végezzük, fluidágyas permetező granulátor alkalmazásával, és a bevitt levegő hőmérséklete 40-50 °C, és a távozó levegő maximálisan 40 °C hőmérsékletű. A pelletek szárítása azonos feltételek között történik. A fentiekben ismertetett lakk-szuszpenzióból annyit permetezünk, amíg a szárított pelletek össztömege 1042 g nem lesz. A lakkal bevont pelletek 78,1 mg-os mennyiségét 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjkük. A kemény zselatinkapszulák 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaznak, retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását a kapszulákból az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáltuk (oldószer 500 ml 0,ln hidrogén-klorid-oldat, a fordulatszám 120 fordulat/perc) a kapott eredmények a következők: 1 óra után 3,0 mg £ 60% 2 óra után 4,5 mg £ 90% A hatóanyag szabaddá válása 3 mg óránként. 6. példa Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban az 5. példa szerint előállított lakk-szuszpenzióból annyit permetezünk a pelletekre, amíg a szárított pelletek össztömege 1127 g lesz. Ezt követően a lakkozott pelletek 84,5 mg mennyiségét 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük. Egy keményzselatinkapszula 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáljuk (a vizsgálat az 5. példa szerint történik) a kapott eredményeke a következők: 1 óra után 0,25 mg £ 5% 2 óra után 0,50 mg £ 10% Óránként tehát 0,25 mg hatóanyag válik szabaddá. 7. példa A 6. példa szerinti eljárással dolgozunk. A 6. példa szerint előállított pelletek 16,9 mg-ját 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük, és így egy kemény-zselatinkapszula 1 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását egy kapszulából az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáljuk (az 5. példában ismertetett vizsgálati módszer szerint) a kapott eredmények: 1 óra után 0,05 mg £ 5% 2 óra után 0,10 mg £ 10% Óránként 0,05 mg hatóanyag válik szabaddá. 8. példa Erősen savas kationcserélőhöz kötött 6 mg azelasztint tartalmazó kapszula és ugyancsak erősen savas kationcserélőhöz kötött 6 mg azelasztin 5 ml szuszpenzióban. 8,48 g azelasztin-hidrokloridot 4 liter ionmentesített vízben oldunk. Az oldatban 71,5 g sztirol-szulfonsav-divinil-benzol kopolimerizátumot (a térhálósítás mértéke 8%, ioncserélő kapacitás 1,8-2,2 egyenérték/liter) (kereskedelmi forgalomban például Amberlite® IR 120-néven kapható) szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át keverjük. A szuszpenziót ezt követően üvegszűrőn átszűrjük, és a kapott szűrőpogácsát 2x300-300 ml ionmentesített vízzel mossuk, és a mosófolyadékot alaposan leszivatjuk. 5 g zselatint (izoelektromos pontja 6-7,6, molekulatömege 25000-35000) (kereskedelmi neve: Gelita® Collagel, előállító Deutsche Gelatinefabriken, Eberbach/Neckar) 5 g In hidrogén-klorid-oldatot tartalmazó 800 g ionmentesített vízben, amely üvegpohárban van, oldjuk. A fentiekben kapott szűrőpogácsát az oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük. Ezt követően a szuszpenziót üvegszűrőn átszűrjük, és a kapott szűrőpogácsát 2x200-200 ml ionmentesített vízzel mossuk, és a mosófolyadékot leszivatjuk. A szűrőpogácsát 60 ’C-on szárítjuk. A szárított termék 62 mg-ját 4-es nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. A kemény-zselatinkapszula 6 mg azelasztint tartalmaz erősen savas kationcserélőhöz kötve. Olyan szuszpenziót, amelynek 5 ml-e 6 mg azelasztint tartalmaz, ioncserélőhöz kötve a következőképpen állíthatunk elő: 7,4 kg ionmentesített vizet 90-95 'C hőmérsékletre melegítünk, és ebben 0,002 kg propil-4-hidroxi-benzoátot és 0,013 kg metil-4- hidroxi-benzoátot oldunk. A 70 °C-ra lehűtött oldatban 0,020 kg hidroxi-etil-cellulózt (átlagos polimerizációs foka: 250) és 3,0 kg szacharózt oldunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
