202249. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-dezoxi- 2',2'-difluor-nukleozidok előállítására
1 HU 202249 B 2 réket képezzünk. Az oldószerkeverék összetétele változhat 7 térfogatrész aceton/1 térfogatrész víztől 30 térfogatrész aceton/1 térfogatrész vízig. Előnyös összetétel a 12:1 térfogat/térfogat aceton/víz. Az aceton hozzáadása után a ß-anomer elkezd kristályosodni. Abból a célból, hogy a ß-anomert nagy kitermeléssel kapjuk meg, az oldatot le kell hűtenünk -10 °C és 50 °C közé, előnyösen 0 °C és 15 'C közé. A lehűtött oldatot kevertetjük, miközben fenntartjuk a kívánt hőmérsékletet, mintegy 30 perc és 24 óra közti időtartamon át, és a 2’-dezoxi-2’-2’-difluor-citidin hidrokloridot vagy hidrobromidot, amely 1:4 a/ß anomer aránnyal bír, izoláljuk az oldatból, tipikusan szűréssel, standard izolálási technikákat alkalmazva. Az így izolált 1:4 anomer keveréket tovább tisztíthatjuk, ha kívánatos, megismételve az 1:4 a/ß anomer keverék előállításához alkalmazott, fentebb leírt eljárást. így ß-2\2’-difluor-citidin hidrokloridot vagy hidrobromidot kaphatunk mintegy 99,0% tisztaságban olyan módon, hogy ß-2’-dezoxi-2\2’-difluor-citidin hidrokloridot vagy hidrobromidot, amely legalább 80,0% tisztaságú, feloldunk forró vízben, acetont adunk hozzá, az oldatot lehűtjük -10 °C és 50 'C közti hőmérsékletre, és a kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük. Egy második eljárás ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin savaddíciós sójának izolálására 2’-dezoxi-2’,2’difluor-citidin 1:1 a/ß anomer keverékéből az oldhatósági különbségeket hasznosítja az a/ß anomerek szabad bázis formái között gyengén bázisos vizes oldatban, így izolálhatunk szelektíven ß-2’-dezoxi- 2’,2’-difluor-citidint. Amikor a ß-anomer szabad bázis formáját izoláljuk, ezt könnyen átalakíthatjuk szerves vagy szervetlen savaddíciós sóvá. A ß-anomer szabad bázis formájának izolálása előnyös eljárás ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin savaddíciós sójának szelektív izolálásához, képest mivel a ß-anomert nagyobb kitermeléssel kaphatjuk meg, mint amelyet a korábban ismert eljárások biztosítottak. Ezen kívül a ß anomer szabad bázis formájának izolálását alkalmazhatjuk a termék tisztaságának javítására is, mivel a ß-anomer szabad bázis formája szelektíven kristályosodik mind az ß-anomer szabad bázis formájához, mind az 1:1 a/ß anomer keverékben jelen levő bármilyen további szennyezéshez (pl. ammónium-triflát és szervetlen sók, pl. magnézium-szulfát és hasonlók) viszonyítva. A ß-anomer szabad bázis fomáját úgy izoláljuk, hogy az 1:1 a/ß anomer keveréket, vagy szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját, feloldjuk forró (45°-90 °C) vízben. Abból a célból, hogy az anomer keverék nem-só formájának oldódását elősegítsük, a víz pH-ját 2,5 és 5,0 közé állítjuk be, közönséges szerves vagy szervetlen savakat, pl. sósavat alkalmazva. Ha az anomer keverék valamely savaddíciós sóját alkalmazzuk, közönséges, szerves vagy szervetlen bázisokat, pl. nátrium-hidroxidot vagy hasonlókat alkalmazhatunk, hogy a víz pH- ját 2,5 és 5,0 közé állítsuk be abból a célból, hogy a feloldódást elősegítsük. Az alkalmazott víz mennyiségének, bár nem kritikus, elegendőnek kell lennie, hogy az amomer keveréknek vagy sójának teljes feloldódása végbemenjen, de mégis legyen olyan kevés, amennyire csak lehetséges, hogy elkerüljük a fölösleges termékveszteséget a kristályosodás és izolálás során. Az 1:1 a/ß anomer keverék szerves vagy szervetlen savaddíciós sói benne foglaltatnak a jelen eljárás oltalmi körében, beleértve a szerves savakból, mint pl. borkősav, citromsav, ecetsav, és hasonlók, képzett sókat, valamint a szervetlen savakból, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és hasonlók, képzett sókat. A hidroklorid és hidrobromid savaddíciós sók különösen előnyösek a jelen találmány szerinti eljárásban. Az 1:1 a/ß anomer keverék ilyen sóit eljárásokkal képezhetjük, amelyek jól ismertek azok számára, akik a szakterületen jártasak; ilyen eljárás az 1:1 a/ß anomer keverék hidroklorid vagy hidrobromid sójának előállítása is, amelyet fentebb tárgyaltunk; ez alkalmazható más sók előállítására is. Amikor az anomer keverék vagy sója lényegében feloldódott a vízben, a forró oldat 7,0-9,0-ra emeljük közönséges szerves vagy szervetlen bázist, pl. nátrium-hidroxidot vagy hasonlókat alkalmazva. A vizes oldat pH-ját előnyösen 8,0 és 8,5 közé állítjuk be. Miután a pH-t a kívánt értékre növeltük, az oldatot hagyjuk lehűlni -10 °C és 30 °C közti hőmérsékletre. Az oldatot, amelyet kívánt esetben ß-2’-dezoxi-2,2’difluor-citidin autentikus kristályaival oltunk be, azután kevertetjük 30 perc és 24 óra közti időtartamon át. Az így kikristályosodó ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluorcitidint az oldatból standard izolálási technikákkal tisztítjuk, tipikusan szűréssel. Mintegy 99,0% tisztaságú terméket kapunk. Az így előállított ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidint átalakíthatjuk gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savaddíciós sóvá a ß-anomert feloldva forró (mintegy 45 °C és 90 °C közti hőmérsékletű) vízben. Az alkalmazott víz mennyiségének, bár nem kritikus, elegendőnek kell lennie a ß-anomer teljes feloldásához, de legyen olyan kis mennyiségű, amennyire csak lehetséges, hogy elkerüljük a fölösleges termékveszteséget a kristályosítás és izolálás során. A víz pH-ját 2,5 és 5,0 közé lehet beállítani, gyógyászatiig elfogadható sót alkalmazva, hogy segítsük a ß-anomer feloldódását, ha szülséges. Amikor a ß-anomer lényegében feloldódott, gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savat adunk hozzá, hogy savadíciós sót képezzünk. Gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savakon a jelen találmány területén szerves savakat, pl. borkősavat, citromsavat, ecetsavat, benzoesavat és hasonlókat, és szervetlen savakat, pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat és hasonlókat értünk. A sósav és a hidrogénbromid az előnyös savak a jelen eljárásban való felhasználáshoz. A hozzáadott sav mennyisége nem kritikus mindaddig, amíg a savnak legalább enyhe mólfeleslegét alkalmazzuk a ß-anomer szabad bázis formájához viszonyítva. Miután a savat hozzáadtuk, a ß-2’-dezoxi-2’,2’difluor-citidin kristályosodni kezd. Hogy a ß-anomer sóját nagy kitermeléssel kapjuk meg, az oldatot le kell hűteni -10 °C és 40 °C közti, előnyösen 0 °C és 15 °C közti hőmérsékletre. Az oldatot, amelyet kívánt esetben beoltunk 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin só autentikus kristályaival, ha szükséges, ezután kevertetjük 30 perc és 24 óra közti időtartamon át. Végül a terméket izoláljuk, tipikusan szűréssel, az oldatból standard izolálási technikákat alkalmazva, hogy a 2’-dezoxi- 2 ’ ,2 ’ -d i fluor-cit id in gyógyászatilag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
