202249. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-dezoxi- 2',2'-difluor-nukleozidok előállítására
1 HU 202249 B 2 acetont adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át keverjük, miközben szilárd anyag kristályosodik ki. Az elegyet ezután szűrjük, és a szűredéket acetonnal mossuk, majd vákuumban 40 *C hőmérsékleten szárítjuk, és így 463 g terméket kapunk, mely 98,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’difluor<itidin-hidroklorid. Op.: 287-292 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (XIII) általános képletű 2’-dezoxi-2’,2’difluor-nukleozid-származékok és ezek sói 1-1,5:1 arányú a/ß-anomer elegyének előállítására, valamint a ß-anomer szelektív izolálására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy (IX) általános képletű csoport, és B (XIV), (XVII) vagy (XIX) általános képletű csoport, ahol R1 hidroxicsoport, R2 bróm-, klór- vagy jódatom, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XX) általános képletű védett vegyületet, ahol L jelentése kilépő csoport, valamely B-H általános képletű bázissal reagáltatunk, ahol B jelentése a fent megadott, és az így keletkezett (XIII) általános képletű vegyületről, ahol R jelentése (IX) általános képletű csoport, kívánt esetben lehasítjuk a benzoil-védőcsoportot valamely erős vagy mérsékelten erős bázissal végzett reakcióval, majd kívánt esetben sót képzünk, és kívánt esetben a ß-anomert szelektíven izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (XIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (XIV) általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás legalább 80,0% tisztaságú p-2’-dezoxi-2’,2’+lifluor-citidin-hidroklorid vagy -hidrobromid szelektív izolálására a 2’-dezoxi-2’,2’-difluor- citidin-hidroklorid vagy -hidrobromid 1:1 arányú a/ß-anomer elegyéből, azzal jellemezve, hogy az 1:1 arányú a/ß elegyet meleg vízben oldjuk, acetont adunk hozzá, az oldatot -10 és +50 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd kinyerjük a csapadékot, és kívánt esetben a legalább 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’difluor-citidin-hidroklorid vagy -hidrobromid izolálására ezt követően a 80,0%-nál nagyobb tisztaságú ß- 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin-hidrokloridot vagy -hidrobromidot meleg vízben oldjuk, acetont adunk hozzá, az oldatot -10 és +50 *C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd a csapadékot kinyerjük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás leghalább 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin szelektív izolálására a 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott savaddíciós sójának 1-1,5:1 arányú a/ß-anomer elegyéből, azzal jellemezve, hogy az a/ß elegyet vagy sóját meleg vízben oldjuk, a vizes oldat pH-értékét 7,0 és 9,0 közé emeljük, majd az oldatot -10 és +30 "C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kinyerjük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás legalább 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sójának szelektív izolálására a 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott addíciós sójának 1-1,5:1 arányú a/ß-amomer elegyéből, azzal jellemezve, hogy az a/ß elegyet vagy sóját meleg vízben oldjuk, a vizes oldat pH-értékét 7,0 és 9,0 közé állítjuk, majd az oldatot -10 és +30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és elválasztjuk a kivált csapadékot, és a csapadékot meleg vízben oldjuk, gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savat adunk az oldathoz, majd -10 és +40 *C közötti hőmérsékletre hűtjük, és kinyerjük a kivált csapadékot. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat pH-értékét 8,0 és 8,5 közötti értékre emeljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 13
