202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202244 B

2

(5H, m, Ph), 8,81 (1H, s, H-8), 9,37 (1H, széles s, NHCHO), 11,31 (1H, széles s, D2O cserélhető NHCHO).

analízis a C21H27N5O7PCI képlet alapján: számított: C% 47,77; H% 5,16; N% 13,27; talált: v 48,11; 5,37; 12,50.

Számított móltömeg: 528,1415; talált mólsúly 528,1363 (M+H+).

g) 9-[3-Benzil-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-propoxi]-guanin

520 mg (1 mmól) 9-[3-Benzil-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)- propoxi]6-klór-2-formamido-purin 6 ml 80%-os vizes hangyasavval készített oldatát 80 °C-on 5 órát keverjük és melegítjük. Hűtés után és szárazra párlás után a maradékot 5 ml etanolban és 1 ml 0,880 ammóniában feloldjuk. 15 perc múlva szobahőmérsékleten az oldatot lepároljuk és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk, termelés 330 mg (70%), op.: 166-169° (aceton).

IR: vmax (KBr) 3326, 3167, 2983, 2907, 2868, 2745, 1694, 1648, 1600, 1586, 1540, 1475, 1454, 1391, 1328, 1251, 1163, 1100, 1051, 1027, 970, 823, 787, 739, 693, 624 cm’1. UV: nmax (EtOH) 255nm (14,100), 'H-NMR: 8 h [(CD3)2SO], 1,22 (6H, 2xt, J«7Hz, P- (OCH2CH3)2), 3,5-3,8 (2H, m, CH20CH2Ph), 3,85-4,25 (7H, m, OCH2P, P(OCH2CH3)2, CH2CHCH2), 4,3-4,5 (2H, m, NOCH2), 4,50 (2H, s, OCH2Ph), 6,58 (2H, széles s, D2O cserélhető NH2), 7,25-7,5 (5H, m, Ph), 7,95 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, széles s, D2O cserélhető NH).

Analízis a C20H28N5O7P képlet alapján: számított: C% 49,43; H% 5,91; N% 14,41 móltömeg (FAB, tiogliceroin mátrix) 482 (M+H+).

h) 9-[2-(Dietoxi-foszforil-metoxi)-3-hidroxi-propoxij-guanin (9. példa)

300 mg (0,6 mmól) 9-[3-benzil-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)- propoxi]-guanin és 30 mg 5%-os palládiumcsontszén 80%-os vizes ecetsavval készített elegyét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten és nyomáson addig rázzuk, amíg, meg nem szűnik a hidrogénfelvétel összesen 16 órát. A hidrogénezési elegyet leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetán és metanol 85:15 arányú elegyét kapjuk. A cím szerinti vegyület szilárd fehér anyag formájában keletkezik 84 mg mennyiségben 30%-os termeléssel, op.: 129-133 °C.

IR: vmax (KBr) 3335, 3150, 2984, 2933, 1693, 1648, 1602, 1476, 1383, 1244, 1164, 1116, 1053, 1026, 972 cm1.

'H-NMR: .8 H[(CD3)2SO] 1,23 [6H, t, J-8Hz, (OCH2CH3)], 3,45-3,65 (2H, m, CH2OH), 3,7-3,85 (1H, m, CH2CHCH2), 3,9-4,2 (6H, m, (OCH2CH3)2 + OCH2P), 4,2—4,5 (2H, m, N- OCH2CH), 4,84 (1H, t, J=5,5 Hz, D2O cserélhető OH), 6,6 (2H, s, D2O cserélhető NH2), 7,96 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, széles s, D2O cserélhe(ő NH).

Analízis a C13H22N5O7P. 0,5 H2O képlet alapján talált: C% 39,15; H% 5,50; N% 17,14;

számított: 39,00; 5,79; 17,49.

Móltömeg: (pozizív ion FAB) 392 (M+H+).

i) 9-[3-Hidroxi-2-(foszfono-metoxi)-propoxi]-guanin (10. példa)

60 mg (0,15 mmól) 9-[2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-3-hidroxi- propoxij-guanin 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,5 ml (3,75 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk. Az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tarjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot metanolban feloldjuk és az oldatot szárazra pároljuk. Fehéres színű szilád anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metanollal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában, amely 300° felett olvad.

Termelés 34 mg (66%).

IR: Vmax (KBr) 3385, 3159, 1715, 1645, 1598, 1384, 1157, 1109, 1060, 930, 772 cm'1. 'H-NMR: 8 H[(CD3)2SO] 3,52 (2H, m, CH2OH), 3,60-3,80 (3H, m, OCH2P+CH2CH) 4,25 (1H, dd, J=llHz, J=7,l Hz, N- OCH3), 4,40 (1H, dd, J-llHz, J-3,3 Hz N-OCHa), 6,61 (2H, széles s, D2O cserélhető NH), 8,00 (1H, s, H-8), 10,65 (1H, széles s, D2O cserélhető NH), 2,6-4,1 (3H, széles, D2O cserélhető OH, PO(OH)2).

Analízis a C9Hi4NsO7.0,25 H2O képlet alapján:

számított: C% 31,81; H% 4,27; 20,61;

talált: 31,59; 4,11; 20,42.

Móltömeg: (pozitív ion FAB) 336 (M+H+).

10. példa szerinti termék előállítása B módszerrel

a) 6-Benziloxi-amino-4-klór-2,5-diformamido-pirimidin

1,9 g (8,09 mmól) diklór-2,5-diformamido-pirimidin, 1 g (8,13 mmól) benziloxi-amin, 2 ml trietil-amin és 20 ml dioxán elegyét 1 óra hosszat keverjük 100 °C-on. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot izoláljuk és 2x5 ml dioxánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és sziruppá pároljuk be. Szilikagélen oszlopkromatografáljuk kloroform és etanol 30:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,2 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR: Vmax(KBr) 3242, 1694, 1588, 1472 cm’1; >HNMR: 8 [(CÜ3)2SO], 4,89 (2H, s, OCH2Ph), 7,4 (5H, m, Ph), 8,15 (1H, s, CHO), 9,18, 9,42 (1H, 2xszéles s, D2O cserélhető, NH), 9,25 (1H, széles s, CHNO), 10,91 (2H, széles s, D2O cserélhető, 2xNH). Móltömeg (FAB+ve tion tioglicerin) MH+ 322.

b) 9-Benziloxi-6-klór-2-formamido-purin

1,2 g (3,73 mmól) 6-Benziloxi-amino-4-klór-2,5- diformamido- pirimidin és 20 ml dietoxi-metil-acetát elegyét 120 °C-on keverjük 2,5 órát, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék 20 ml metanollal és 0,880 ammóniával készített oldatát 20 °C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanollal együtt bepároljuk. Szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és etanol 100:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 700 mg mennyiségben, 62%-os termeléssel. IR: vmax (KBr) 3119, 1702, 1611, 1577, 1505, 1440 cm'; 'H-NMR: 8H

[(CD3)2SO], 5,44 (2H, s, CH2Ph), 7,45 (5H, m, Ph),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8