202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202244 B 2 A találmány tárgya eljárás új vírusellenes hatású vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 242482. számú európai szabadalmi bejelentésben vírusellenes hatású, 9-hidroxi-alkoxi szubsztituenst tartalmazó guanin-származékok egy csoportját írták le. Most egy új szerkezetileg eltérő csoportot találtunk, amely vegyületek szintén vírusellenes hatással rendelkeznek. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő, ahol Rí jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, klóratom vagy OR7 - ahol R.7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport R2 jelentése aminocsoport, vagy hogyha Rí hidroxil- vagy aminocsoportot jelent, akkor R2 hidrogénatom is lehet, R3 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxi-metil-csoport’ R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R5 és Ró egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1- 4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 és R4 együtt (c) általános képletű csoportot képez. Ha Rí hidroxilcsoport és R3 aminocsoport, akkor az (I) általános képletű vegyület guanin-származék. Ha Rí aminocsoport és R2 hidrogénatom, akkor az (I) általános képletű vegyület adenin-származék. Ha Rí hidroxilcsoport és R2 hidrogénatom, akkor az (I) általános képletű vegyület hipoxantin-származék és ha Rí és R2 egyaránt aminocsoport, akkor az (I) általános képletű vegyület 2,6-diamino-purin-származék. Az (I) általános képletű vegyület előnyösen guaninvagy andenin-származék. R5 és Ró előnyösen lehet hidrogénatom, metil-, etil-, n- és izopropil-, n-, szék-, izo- és terc-butilcsoport, R7 lehet metil-, etil-, n- és izopropilcsoport, Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sói savaddíciós sók lehetnek, melyeket gyógyászatilag elfogadható savakkal képeznek, például sósavval, ortofoszforsavval és kénsavval. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a szerves bázisokkal képezett sók is, előnyösen aminokkal, például etanol-aminnal vagy diaminnal és alkálifémekkel, például nátriummal és káliummal képezett sók. Mivel az (I) általános képletű vegyület foszfonát csoportot tartalmaz, a sók közé tartoznak a fémsók, például alkálifémsók, például nátrium vagy kálium, alkáliföldfémsók, például kalcium vagy magnézium és ammónium vagy szubsztituált ammónium sók, például rövid szénláncú alkil-aminokkal, például trietil-aminnal, hidroxi-rövid szénláncú alkil-aminokkal, például 2- hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok, amelyekben R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, asszimetrikus centrumot tartalmaznak és ezért több mint egy sztereoizomer formában léteznek. A találmány kiterjed az ilyen izomerek és elegyeik beleértve a recemátok előállítására is. Az izomereket kromatográfiás módszerrel vagy rezolválószerrel ismert módon elkülöníthetjük, vagy pedig az egyes izomereket asszimetrikus intermedierekből kiindulva asszimetrikus szintézissel is előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek beleértve alkálifémsóikat is szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek és a találmány ezek előállítására is kiterjed. Ha Rí jelentése az (I) általános képletben hidroxilcsoport, akkor a vegyület túlnyomórészt az (IA) szerkezetű tautomer formában fordul elő. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületben imidazol gyűrűt zárunk be, ahol X jelentése imidazol gyűrű képzésére alkalmas csoport, például amino vagy aminoszármazék, például formil-amino-csoport, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet pirimidin gyűrűbe zárunk, ahol Y jelentése aminocsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, kondenzálószerrel, amely 2-R2’ szubsztituenst tartalmazó pirimidin gyűrű képzésére alkalmas és így Rí helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű oldallánc intermedierrel kondenzálunk, ahol Z jelentése kilépőcsoport, és a (II)—(V) általános képletekben Ri’, R2’, R3\ R4’ jelentése Ri’, R2’, R3’ és R4’ vagy azokká alakítható csoport és kívánt esetben az Ri’, R2\ R3’ és/vagy R4’ csoportokat, ha Rf, R2’, R3’ és/vagy R4’-től különböznek, akkor Rf, R2’, R3* és/vagy R4’ csoportokká alakítjuk és/vagy az Rj’, R2’, R3’ és/vagy R4’ csoportokat, ha jelentésük Ri, R2, R3 és/vagy R4 más Ri, R2, R3 vagy R4 csoportokká alakítjuk. Az a) eljárást előnyösen X formilcsoport jelentése esetén ciklizáló kondenzálószer jelenlétében például dimetoxi-metil-acetát vagy ortohangyasav-trietil-észter jelenlétében hajtjuk végre, vagy pedig fúzióval végezzük. A 6) eljárást előnyösen a 242482. számú európai szabadalomban leírt módon hajtjuk végre. A c) eljárást előnyösen olyan vegyületekkel végezzük, ahol Z jeletése hidroxilcsoport és halogénatom lehet, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jódatom vagy más nukleofil szerrel könnyen helyettesíthető csoport, például meziloxi- vagy toziloxicsoport. A reakció előnyösen inert oldószerben, például dimetil-formamidban 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe. Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a rekaciót dehidrogénező katalizátor, például dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében trifenilfoszfinban hajtjuk végre. Ha Z jelentése halogénatom, akkor a reakciót előnyösen bázis, például káliumkarbonát jelenlétében végezzük. A különböző csoportok átalakításának példái a következők: Rf-Ri a) Egy Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet Rí’ helyén klóratomot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk klórozással és klórozószerként foszforoxikloridot használunk, előnyösen tetraetil-ammónium-klorid és dimetil-anilin jelenlétében savmegkötőszerként metil-cianidban visszafolyató hőmérsékleten M.M. Robins és B. Ozanski Can. J. Chem. 59, 2601 (1981) módszere szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
