202243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav)-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202243 B 2 A 12. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 386 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum (8, CDCI3- ban): 1,32 (12H, -OCH2CH3X4), 1,2-2,0 (10H, ciklohexilcsoport metilén H-je), 2,90 [1H, (j) képletű csoport], 3,44 (1H, -NHCH-), 4,00-4,40 (8H, OCH2CH3x4). 14. példa (Ciklopentil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(14) képletű vegyület] 8,0 g tetraetil-(ciklopentil-amino)-metilénbisz(foszfonát)-ot 80 ml tömény sósavoldatban oldunk, és az oldatot 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentrálva eltávolítjuk a sósavat. A maradékhoz 70 ml tisztított vizet adunk, és csökkentett nyomáson ismét koncentráljuk. Az olaj formájában kapott terméket aceton és acetonitril hozzáadásával megszilárdítjuk és szűrjük. A terméket víz és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályos anyag formájában. A termék fizikai-kémiai jellemzői az alábbiak. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 260 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a CőH 15NO6P2.0,1H2O összegképlet alapján: számított: 027,62%, H-5,87%, N-5,37%, P-23,74%; talált: 027,42%, H-5,67%, N-5,48%, P-23,66% (iii) Olvadáspont: 228-229 °C. 15. példa (Ciklohexil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(15) képletű vegyület] A 14. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 274 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a C7H17NO6P2. összegképlet alapján: számított: C-30,78%, H-6,27%, N-5,13%, P-22,68%; talált: 030,48%, H-6,11%, N-5,16%, P-22,17% (iii) Olvadáspont: 267-269 °C (nem tisztított). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű (cikloalkil-amino)metilén- bisz(foszfonsav)-származékok - a képletben R, Ri, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 3 és 10 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 5 vagy 6, akkor R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű cikloalkil-amint - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű (1-4 szénatomos)alkilortoformiáttal és egy (IV) általános képletű foszfonsavval vagy foszfonsav- észterrel - a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és egy kapott bisz(foszfonát)-ot kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő bisz(foszfonsav)-vá alakítunk, és/vagy egy kapott bisz(foszfonsav)-at kívánt esetben egy bázissal sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (cikloheptil-amino)-metilén- bisz(foszfonsav), 1-4 szénatomos alkil-észterei, és gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű (cikloalkil-amino)-metilén- bisz(foszfonsav)-származékot, mint hatóanyagot - a képletben R, Ri, R2, R3 R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (cikloheptil-amino)-metilénbisz(foszfonsav)-at használunk. 5. Eljárás csontfelszívódást gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű (cikloalkil-amino)- metilén-bisz(foszfonsav)-származékot, mint hatóanyagot - a képletben Ri, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom és n értéke 5 vagy 6 -, vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 6. Eljárás arthritisz-ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű (cikloalkil-amino)-metilén- bisz(foszfonsav)-származékot, mint hatóanyagot - a képletben Ru R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom és n értéke 5 vagy 6 -, vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7
