202243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav)-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202243 B 2 fokozott csontfelszívódás által okozott szérum kalciumion-koncentráció növekedést megakadályozó, vagy gátló hatásuk következtében. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat bármely gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal, vivőanyaggal, stb. összekeverhetjük, és különféle gyógyászati készítményekké, például tablettává, kapszulává, porrá, granulává, pirulává, stb. formálhatjuk orális alkalmazásra; vagy injekciós készítménnyé, sziruppá, kúppá, kenőccsé, stb. nemorális alkalmazás céljára. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa általában 1 mg/nap-1 g/nap felnőtt ember esetén, orális alkalmazásra, és 0,1 mg/nap-10 mg/nap nemorális alkalmazás esetén, a fenti dózisok nagysága természetesen erősen függ az adagolás módjától, a betegség tüneteitől, stb.. Gyógyszerkészítmény előállítási példák (1) Tabletta előállítása 8. példa szerinti vegyület 5 mg laktóz 119 mg kukoricakeményítő 67 mg hidroxi-propil-cellulóz 4 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 4 mg magnézium-sztearát 1 mg összesen 200 mg 5 g 8. példa szerinti vegyületet, 119 g laktózt és 67 g kukoricakeményítőt egyenletesen összekeverünk, hozzáadunk 40 ml 10 tömeg%-os vizes hidroxi-propil-cellulóz-oldatot, és a kapott elegyet nedvesen granuláljuk. A kapott granulátumot 4 g kalcium- karboxi-metil-cellulózzal és 1 g magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott elegyet egyenként 200 mg-os tablettákká formáljuk. (2) Kapszula előállítása 8. példa szerinti vegyület 5 mg kristályos cellulóz 50 mg kristályos laktóz 144 mg magnézium-sztearát 1 mg összesen 200 mg A fenti komponenseket a megadott mennyiségek 1000-szeresének megfelelő mennyiségben összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük, 200 mg-onként. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Tetraetil-(cikloheptil-amino)-metilén-bisz-(foszfonát) előállítása [(1) képletű vegyület] 4.0 g cikloheptil-amin, 6,27 g etil-ortoformiát és 19.5 g dietil-foszfit elegyét 150 °C-on keverés közben 1.5 órán keresztül melegítjük. A reakcióé legyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentrálva eltávolítjuk a reagálatlan etil-ortoformiátot és dietilfoszfitot. A maradékot ezután szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 1:49 térfogatarányú elegyével végezzük. 9.0 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. A termék fizikai-kémiai jellemzői az alábbiak: (i) tömegspektrum (FAB tömeg): 400 (M++l) (ii) magmágneses rezonancia spektrum (8, CDCl3ban): 1,32 (12H, -OCH2CH3X4), 1.20- 2,08 (12H, cikloheptilcsoportban lévő metilén hidrogénje), 2,96 [1H, (b), képletű csoport], 3,36 (1H, -NHCH-), 4.00- 4,40 (8H, -OCH2CH3x4). 2. példa Tetraetil-(ciklopropil-amino)-metilén-bisz-(foszfonát) előállítása [(2) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, sárga olaj formájában. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 344 (M+ +1) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum (8, CDCI3- ban): 0,36-0,56 (4H, (c) képletű csoport], 1.35 (12H, -OCH2CH3x4), 1,94 (1H, -NH-), 2,65 [1H, (d) képletű csoport], 3,40 (1H, -NCH-), 3,96-4,40 (8H, -OCH2CH3X4). 3. példa Tetraetil-(ciklooktil-amino)-metilén-bisz(foszfonát) előállítása [(3) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek fizikai-kémiai állandói az alábbiak. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 414 (M++l), (ii) Magmágneses rezonancia spektrum (8, CDCI23- ban): 1.34 (12H, -OCH2CH3X4), 1.20- 2,40 (14H, ciklooktilcsoport metilén H-je), 3,04 [1H, (e) képletű csoport], 3.36 (1H, -NHCH-), 4.00- 4,48 (8H, -OCH2CH3x4). 4. példa Tetraetil-[(3-metil-ciklohexil)-amino]-metilén-bisz(foszfonát) előállítása [(4) képletűvegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 400 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum: 0,92 [3H, (f) képletű csoport], 1.34 (12H, -OCH2CH3x4), 1.20- 2,40 (9H, (g) képletű csoport], 2,80 (1H, (h) képletű csoport], 3,44 (1H, -NHC-), 4.00- 4,42 (8H, -OCH2CH3X4). 5. példa (Cikloheptil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(5) képletű vegyület] 4,0 g tetraetil-(cikloheptil-amino)-metilén-bisz(fosz fonát)-ot 40 ml tömény sósavoldatban oldunk, és az oldatot 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelgyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentrálva eltávolítjuk a sósavat. A maradékhoz ezután 30 ml tisztított vizet adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson ismét koncentráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
