202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 b) E-2-Amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilészter (2) 16,9 g E-2-formil-amino-4-metil-5-dimetil-foszfono-3-penténsav-etilészter oldunk 80 ml diklórmetánban, nitrogén atmoszférában és körülbelül 25 "C-on, 30 perc alatt 30 ml trimetil-bróm-szilánt csepegetetünk hozzá. Ezután 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten és végül körülbelül 25 ’C-on 80 ml etanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez 30 perc alatt. 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. így az E-2-amino-4-metil- 5-foszfono-3-penténsav-etilésztert nyerünk, mely 215— 217 ’C-on olvad bomlás közben. 3. példa E-2-Amino-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilészter a) E-2-formiI-4-metil-5-di(2-klór-etil)-foszfono-3- penténsav-etilészter (7) 8,2 g E-5-bróm-2-formil-amino-4-metil-3-penténsav-etilésztert és 19 ml trisz(2-klór-etil)-foszfitot 20 órán át keverünk 70 °C fürdőhőmérsékleten. A keletkezett keveréket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot és 7:1 arányú etilacetát-izopropanol elegyet használunk, a terméket etilacetátdietiléter elegyből kristályosítjuk. így az E-2-formilamino-4- metil-5-di(2-klór-etil)-foszfono-3-penténsavetilésztert nyerjük, mely 47-49 °C-on olvad. b) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilészter (2) 3 g E-2-forrmil-amino-4-metil-5-di(2-klór-etil)foszfono-3-penténsav-etil-észtert használva a 2. példában leírt módszerhez hasonlóan szintén az E-2- amino-4 -metil-5-foszfono-3 -penténsav-etilésztert nyerjük, mely 215 °C-on olvad, bomlás közben. 4. példa (2R)-2-Amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav a) (L)-N-terc-butoxi-karbonil-szerin-N-metoxi-N- metil-amid (7) 1 kg (L)-N-terc-butoxi-karbonil-szerin 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához -20 *C és -25 ’C közötti hőmérsékleten 541,6 ml N-metil-morfolint adunk 27 perc alatt. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 699,6 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá 42 perc alatt és 445,8 ml N-metoxi-N-metilamint 40 perc alatt. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni és az oldószert forgóbepárlón pároljuk le. A maradékot 3 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 3,5 liter 2 n sósavval és 3 liter telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat háromszor 1-1 liter etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat 2 liter telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 50 ’C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 3,5 liter hexánnal, jéggel történő hűtés közben, 2 órán át keverjük. A fehér szuszpenziót szűrjük, a szüredéket 1 liter hexánnal mossuk. 40 ’C-on történő vákuumos szárítás után 781 g 1 vegyületet nyerünk, mely 116-117 ’C-on olvad. Elemanaiízis a C10H20N2O5 összegképlet alapján: számított: C 48,38; H 8,12; N 11,28%; mért: C 48,28; H 8,02; N 11,32%. b) (L)-3 -terc-B utoxi-karbonil-2,2-dime ti 1-oxazolidin-4-karbonsav-N-metoxi-N-metilamid (2) 781 g 7 vegyület, 3,3 liter aceton-dimetil-acetál és 42 g piridinium-(toluol-4-szulfonát) keverékét 72 *C-ra melegítjük és 17 órán át forraljuk visszafolyatás közben. 20 g piridinium-tozilát hozzáadása után további 9 órán át forraljuk, eközben körülbelül 750 ml oldószert ledesztillálunk és 700 ml aceton-dimetilacetállal helyettesítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 2 liter dietiléterben oldjuk. A szerves fázist kétszer extraháljuk 1 n sósavval (1 liter, 0,5 1) és egyszer-egyszer telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal (0,3 1), illetve nátriumklorid oldattal (0,3 1). A vizes fázisokat kétszer 0,5-0,5 liter dietiléterrel extraháljuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves fázisok maradékát forrón oldjuk 850 ml 9:1 arányú hexán-dietiléter elegyben. 600 ml hexán és 50 ml dietiléter hozzáadása után lehűtjük és a kristályosítás alatt 1,1 hexánnal hígítjuk. Ezt a szuszpenziót szűrjük. A szüredéket hexánnal mossuk. Nagyvákuumban 40 ’C-on történő szárítás után 640 g 2 vegyületet nyerünk. Olvadáspontja 67-68 °C. Elemanalízis a C13H24N2O5 összegképlet alapján: számított: C 54,15; H 8,39; N 9,72%; mért: C 53,96; H 8,37; N 9,91%. c) (4S)-2,2-Dimetil-4-formil-3-oxazolidin-karbonsav-terc-butilészter (3) ca) LiAlH4-del végzett redukció 28,8 g 2 vegyület 350 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához jéggel történő hűtés közben 2,53 g litíumalumíniumhidridet adunk. A belső hőmérséklet 5-15 °C. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük 5 ’C-on, majd 5,77 g káliumhidrogén szulfát 60 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 15 °C fölé (40 perc). A szuszpenziót szűrjük és a szüredéket éterrel mossuk. Jég hozzáadása közben a szűrletet kétszer 200-200 ml 1 n sósavval, kétszer 150-150 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A vizes fázist egyszer extraháljuk dietiléterrel, a szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék 0.4X102 Pa nyomáson történő desztillációjával 17,78 g 3 vegyületet kapunk. Forráspontja 85-90 ’C. [alfa]D- -93’ (c= 1, CHCbü). Elemanalízis a C11H19NO4 összegképlet alapján: számított: C 57,63; H 8,35; N 6,11; mért: C 57,59; H 8,54; N 6,17; eb) Redukció diizobutil-alumíniumhidriddel 10 g 2 vegyületet oldunk 120 ml vízmentes dietiléterben és jéggel történő hűtés közben 66 ml 1 mólos hexános diizobutil- alumíniumhidrid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0 ’C-ra hűtjük le ismét és 38 g káliumhidrogénszulfát 160 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá (hőmérséklet 0-15 °C). Ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten és szűrjük. A szüredéket dietiléterrel és vízzel mossuk, a szűrlet szerves fázisát jéghűtés közben kétszer 100-100 ml 1 n sósavval, kétszer 100-100 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 100-100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,2x102 Pa nyomáson desztillálva 5,83 g 3 vegyületet nyerünk (forráspontja 78 ’C). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
