202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 2H, CH2), 4,95 (d, 1H, C(2)-H), 5,20 (m, 1H, C(3)-H); E-2-amino-4-benzil-5-foszfono-3-penténsav, színtelen tűs kristályú anyag, olvadáspontja 196-198 °C; E-2-amino-4-fenil-5-foszfono-3-penténsav, színtelen, tűs kristályú anyag, olvadáspontja 230-233 ”C; E-2-amino-4-metil-5-metil- foszfono-3-penténsav, mint melléktermék, olvadáspontja 149-150 °C. 19. példa E-2-Metil-amino-4-metil-3-penténsav-etilészter 1,20 g E-2-metil-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavhoz 50 ml 8 n etanolos sósavoldatot adunk és 25 órán át keverjük 40 °C-on. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, 1:1 arányú etanol-toluol elegy hozzáadása után még kétszer bepároljuk. így egy olajos maradékot kapunk, melyet 5 ml etanolban oldunk és ehhez 5 ml propilénoxid 5 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. A kristályosán kiváló terméket 2 óra múlva szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. Nagyvákuumban szárítjuk 80 "C-on, 4 órán át. Az így nyert E-2-metil-amino-4-metil-5-foszfono- 3-penténsav-etilészter 235-240 °C-on olvad, bomlás közben. 20. példa Egyenként 10 mg, a 6. példában leírtak szerint előállított aktív anyagot tartalmazó kapszulát a következő összetételben állítunk elő: E-2-amino-6-foszfono-4-hexénsav 10,0 g Tejcukor 107,0 g Módosított keményítők 80,0 g Magnéziumsztearát 3,0 g Eljárás: Az összes poralakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot adjuk hozzá, majd homogenitásig először a magnéziumsztearátot, majd a tejcukrot, és a keményítőket keverjük hozzá. Ezután ebből a keverékből egy megfelelő kapszulatöltő szerkezetett használva 2. jelű kapszulákba 300-300 mg-ot töltünk. Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, melyek 10-200 mg más, nyilvánvaló és az 1-21. példában említett vegyületeket tartalmaznak. 24. példa Egyenként 10 mg, a 6. példában leírtak szerint előállított aktív anyagot tartalmazó 10 000 tablettát a következő összetételben állítunk elő: E-2-amino-6-foszfono-4-hexénsav 100,0 g Tejcukor 2535,00 g Kukoricakeményítő 125,00 g Polietilénglikol 6000 150,00 g Magnéziumsztearát 40,00 g Ionmentesített víz szükség szerint Eljárás: Az összes poralakú alkatrészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével egy megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziőt a polietilénglikol 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán szárítjuk 35 °C-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán töijük át, végül osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, 5 melyek más nyilvánvaló és az 1-19. példákban említett vegyületeket tartalmaznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű telítetlen aminosav-10 származékok - mely képletben Rl hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-( 1—4 szénatomosjalkil- vagy fenilcso- 15 port, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,. 20 Rs karboxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, Ró amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, 25 A szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alfa-omegaalkiléncsoport, és B egy kötés, vagy metiléncsoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, 30 hogy egy (II) általános képletű vegyületben, ahol Zi adott esetben védett hidroxilcsoport, Z2 egy Rl vagy egy védett hidroxil-csoport, Z5 egy R5 vagy védett karboxilcsoport, Zó egy védett Ró csoport és Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, A és B 35 előzőekben megadott jelentésű, a védett Zó és adott esetben Zi, Z2 és/vagy Z5 csoportokat tri( 1—7 szénatomos)-alkil-halogén-szilánnal felszabadítjuk, és kívánt esetben i) olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol Ró 40 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, valamely keletkezett (I) képletű vegyületet, ahol Ró aminocsoport, alkilezünk; és/vagy ii) olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol 45 R5 1—10 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport vagy hidroxi-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamely keletkezett (I) képletű vegyületet, ahol R5 karboxilcsoport, észterezzük, vagy 50 iii) a szabad sav előállítására, ahol R5 karboxilcsoport, valamely keletkezett (I) képletű vegyületet, ahol R5 1-10 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidrolizálunk, és 55 iv) egy keletkezett optikai izomer keveréket a komponensekre bontunk, és a kívánt izomert elválasztjuk, és/vagy v) egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy egy keletkezett savaddíciós sót a szabad 60 vegyületté vagy egy más savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy 65 (III) általános képletű vegyületet - mely képletében 20
