202240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbaciklin közbenső termékek előállítására
3 HU 202 240 B 4 roljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával választjuk el, eluensként etil-acetát-hexán 6:4 arányú elcgyét alkalmazva. Ily módon apoláros anyagként, toluolból történő átkristályosítás után 2,7 g D-(-)-a-fcnil-glicinol-amidot kapunk, a (II) általános képlettel jellemzett abszolút konfigurációval. Op.: 157-159 "C. [«]D = -25,9” (c = 0,54 kloroformban). Poláros komponensként további, etil-acetát-hexán 1 : 1 arányú eleggyel végzeu elució, bepárlás, majd toluolból történő átkristályosítás után 2,25 g megfelelő tükörkép-konfigurációjú D-(-)-a-fenil-glicinol-amidot kapunk. Op.: 145-149” [a|D = -9,3* (c = 0,32 kloroformban). Emellett nyerünk még keverékfrakciókat is, melyeket ismételt kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással könnyen elválaszthatunk. Az abszolút konfiguráció az olvadáspont-, NMR-spektrum és vékonyréteg-kromatogram összehasonlításával történik, melynek során a ketál- és szilil-élcr-hasítás után nyert amidot olyan megfelelő amiddal hasonlítjuk össze, mely ismert abszolút konfigurációjú közbenső termékekből összehasonlítási célra lelt szintetizálva. Az (I) általános képlctű aldehiddé történő reduktív amid-hasílásra 1,5 g előzőekben előállított, apoláros D-(-)-a-fcnil-glicinol-amidot 20 ml metilén-kloridban oldunk, és lassan 12,3 ml 14,8 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidríd-oldatot csepegtetünk hozzá. Az clegyet 1 órán át -70 ”C hőmérsékleten keverjük, majd 4 ml izopropanolt adunk hozzá, ezután 4 ml vizet csepegtetünk az elegyhez, 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 1 órán át 25 ”C hőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bcpároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként etil-acetát-hexán 3:2 arányú elcgyét alkalmazva, 444 mg cím szerinti termékhez jutunk, mely színtelen olaj. IR-spektrum (CHC13): 2960,2860,2720,1719,840 cm1, [a] “ = -23,6 ” (c = 0,95 kloroformban). A fenti termék mellett még 530 mg reagálatlan kiindulási amidot izolálunk. A fentiekben alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: la) (2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-cisz-biciklo[33.0]-oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észter 38,34 g 55-60%-os nálrium-hidridet 616 ml dimelil-karbonátban szuszpendálunk, nitrogéngáz alatt 50 ”C hőmérsékletre melegítjük, és 49,31 g 3,3-(2,2-dimclil-trimetilén-dioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-7-on 370 ml dimetil-karbonáttal készített oldatának kis mennyiségét adjuk hozzá. 2 ml metanol hozzáadásával beindítjuk a reakciót, majd hozzáadjuk a maradék oldatot, és a teljes elegyet körülbelül 7,5 órán át 50 ”C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük, a nátrium-hidrid-felesleget metanollal megbontjuk, vizet adunk hozzá, és ecetsavval semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és hexánból kikristályosítjuk. Ily módon 53,44 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 72 °C. lb) 7.7- (2,2-Dimetil-trinie.tilén-dioxL)-3a-hidroxi-cisz- -biciklo[3.3.0]oktán-2$-karbonsav-metil-észter A) módszer 52,0 g 7,7-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észtert melegítés közben 1000 ml metanolban oldunk, majd -40 ”C-ra hűtjük. Ezután 20,91 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, 30 percen át keverjük, majd 171 ml acetont adagolunk hozzá, és 1 óra elteltével ecetsavval semlegesítjük az elegyet. Az oldószer főtömegét ledesztilláljuk, majd vizet és diklór-metánt adunk a maradékhoz, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot 550 ml metanolban felvesszük, 9,94 g nátrium-metilátot adunk hozzá és 105 percen át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, semlegesítjük, és az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-mctán-etil-acelát clegyeket alkalmazva. Ily módon 47 g kívánt vegyülctct kapunk, mely hexánból álkristályosítható, és így 43 ”C olvadáspontú. B) módszer 5,6 g 7,7-(2,2-dimelil-trimetilén-dioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észtert 300 ml éli 1-acctátban oldunk, majd 5,1 gplatina-dioxidot adunk hozzá, és 22 ”C hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megáll. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az elegyet vákuumban bcpároljuk. Ily módon nyers termékként 56,8 g vegyülctct nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítjuk, és így 44,4 g 43 ”C olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk. le) 7.7- (2,2-Dimetil-trimetilén-dioxid)-3a-terc-butil-dimetil-szililoxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2fi-karbonsav-metil-észter 8.53 g 7,7-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi)-3a-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.01oktán-2p-karbonsav-metil-észtert 9 ml dimclil-formamidban oldunk, 5,11 g imidazolt és 5,43 g terc-butil-dimetil-klór-szilánl csepegtetünk hozzá, és az clegyet 1,5 órán át 22 ”C hőmérsékleten keverjük. Ezután dictil-élcrt és nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, az éteres fázist hideg 1 n kénsavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 12,17 g terméket kapunk, mely a további reakcióban történő alkalmazásra megfelelő. Id) 7.7- (2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-3a-terc-bulil-dimelil-szililoxi-cisz-biciklol3.3.0]oktán-2$-karbonsav 9.54 g 7,7-(2,2-dimetil-trimctilén-dioxi)-3a-lerc-butil-dimctil-szililoxi-cisz-biciklo[3.3.0]-oktdn-2ß-karbonsav-mctil-észtert 50 ml metanolban oldunk, és 26 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bcpároljuk, vízzel hígítjuk, és a semleges anyagokat dictil-étcrrel végzett extrakcióval elválasztjuk. A maradékot jégfürdőn lehűljük, 2 n kénsavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
