202237. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás antibiotikus hatású makrolid vegyületek előállítására
3 HU 202 237 B 4 ^(EtOH): 235,6 nm (e 34,500), 243,4 nm (e 36,200); vTM, 3470 (OH): 1730, 1710 cnr1 (észter); 8 (CDC13): 7,42 (2H, t, J=8 Hz), 7,29 (1H, t, J(8 Hz), 7,12 (2H, d, J=8 Hz), 4,97 (1H, m), 3,95 (lh, d, J(10 Hz), 3,34 (1H, m), 2,17 (3H, s), 1,38 (1H, t, J(12 Hz). 3. Kiindulási anyag 5-Acetoxi-23-dezoxi-A22-A-faktor 1,00 g 2. kiindulási anyag, 75 ml vízmentes diglimmel készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 17 óra hosszat nitrogénatmoszférában hevítjük. Lehűtés után a diglim nagy részét lepároljuk (fürdőhőmérséklet 50 ”C, 133,3 Pa), és a maradékot 250 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal, vízzel, majd NaCl-os vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (100 g szilikagél, Merck 9385). Eluálószerként ctil-acetát és könnyű petróleum 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 730 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. [a] S + 113* (c = 0,3, CHC13), X ££" 245 nm (Cm« 30,000); Vmx (CHBr3) 3460 (széles OH), 1235, 1730 és 1710 cm“1 (észter); 5 (CDCI3): 0,84 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 7Hz; 3H), 1,02 (d, 6Hz; 3H), 1,52 (s; 3H) 1,66 (s; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,15 (s; 3H), 3,33 (m; 1H), 3,71 (d, 10Hz; lH),3,90(s; lH),4,06(d,6Hz; lH),5,52(m;2H), 5,56 (dd, 10 és 2Hz; 1H). m/z = 636 (M+). 1. példa 5-A cetoxi-23-dezoxi-A -faktor 40 mg 3. kiindulási anyag és 17 mg trisz(trifcnil-foszfin)-ródium-klorid 3 ml vízmentes toluollal készült oldatát 72 óra hosszat hidrogénnyomás alatt keverjük. Ezután hozzáadunk újabb 32 mg katalizátort. 7 óra múlva az oldatot bepároljuk, a kapott barna maradékot hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyében oldva 5 g szilikagélen átszűijük (Merck Kiesclgeí 60,0,063- 0,2 mm), amely szilikagél ugyanazzal az oldószer-rendszerrel készült. A kapott nyersterméket reverz fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 7 mg cím szerinti terméket kapunk piszkosfehér hab formájában. (CHBr3) 3420 + 3340 (OH), 1732 (acélát), 1710 cm1 (karbonil); 5 (CDC13): 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H). 2. példa 23-Dezoxi-A-faktor 2,30 g 1. példa szerinti termék 57,5 ml metanollal készült oldatát 0,5 "C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 150 mg vizes nátrium-hidroxidot, a kapott sárga oldatot 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 2 n sósavval, vízzel, NaCl-os vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, így sárga habot kapunk, amelyet szilikagélen (200 g Merck Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm szemcsemérct) hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluálvakromatografálunk, így 1,81 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. [a] $ + 143* (c = 0,3, kloroform), 8 (CDC13): 3,27 (m; 1H), 3,42 (d9; 1H), 3,54 (m; 1H) és 4,29 (t6; 1H), m/z: 596,578,560,468,450,356,314,299,249,248,221 és 151. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyülctet, ahol R1 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy legfeljebb 25 szénatomos védőcsoport, hidrogénezünk, majd az 5-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben jelenlevő védőcsoportját eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést egy átmeneti fémet tartalmazó katalizátor jelenlétében végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy (IV) általános képletű katalizátort alkalmazunk, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fcnilcsoport, X jelentése halogénatom. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként lrisz(trifcnil-foszfin)-ródium-(I)kloridot alkalmazunk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén acctilcsoportot tartalmazó (II) általános kcpletű vegyülctct alkalmazunk kiindulási anyagként. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyülctct alkalmazunk. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként egy (III) általános képletű vegyületből, ahol L hidrogénatommal eliminálható csoportot képvisel, egy ML-vegyület eliminálásával előállított vegyülctct alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként L helyén fenoxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyülctct alkalmazunk. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eliminálást pirolízissel végezzük. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületként egy L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyület acilezésével előállított vegyülctct alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
