202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 202 232 B 12 nyiségű triptamint (TRY) adunk be, majd ellenőrizzük, hogy fellép-e a triptamin beadása után várható hatás: a kétoldali görcsök és a fülek vérbősége. Két órával a vizsgálat kezdete után (idő = 120 perc) az állatoknak 1,25 mg/kg testtömeg mennyiségű norepinefrint (NOR) adunk be intravénásán, majd 60 percig figyeljük az állatokat és feljegyezzük az elhullott állatok számát. A4, táblázatban feltüntettük számos kísérleti vegyület EDjo értékét Az ED« érték jelöli azt a dózis értéket, amely megvédi az állatokat az apomorfin-, triptamin és norepinefrin hatásától. A fentiekben leírt vizsgálatoknál az Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 238-253 (1977) által ismertetett módszer szerint jártunk el. Apomorfin hatás vizsgálata kutyákon (APO-kutya) Az alkalmazott módszert Janssen P. A. J. és Niemegeers C. J. E. írja le az Arzneim. Forsch. 9, 765-767. oldalán (1959). A 4. táblázatban feltüntetett vegyülcteket orálisan adjuk be vizsla kutyáknak különféle dózisokban; egy (kával a beadást követően az állatok 0,31 mg/kg apomorfint kapnak szubkután. A 4. táblázatban tüntettük fel számos vegyület ED*, értékét. Az ED» érték azt a dózist jelöli, amely megvédi az állatok 50%-át az elhullástól. A 4. táblázatban feltüntetett adatokkal kívánjuk alátámasztani a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező gyógyászati hatását az oltalmi kör korlátozása nélkül. 4. táblázat Vegyül száma let Kombinált vizsgálat patkányokon ED» mg/kg-ban (APÓ) vizsgálat kutyán ED» mg/kg-ban (APÓ) (TRY)görcsök (TRY)vérbáség (NOR) 2 5 5 0,005 0,31 0,002 9 >10 5 0,08 5 11 5 0,31 0,005 0,008 0,12 13 >10 1,25 0,02 0,31 0,015 16 >10 5 0,08 >10 17 5 5 0,03 2,0 0,004 18 5 1,25 0,005 1,25 0,2 20 >10 >10 0,08 >10 21 1,25 0,08 0,005 0,31 0,12 25 >10 1,25 0,01 0,31 <0,015 29 1,25 5 <0,16 1,25 0,004 30 >10 10 0,08 5 >0,63 31 >10 1,25 0,02 0,31 >0,63 34 >10 S10 1,25 1,25 >0,01 8. példa Vérnyomáscsökkentő hatás spontán hipertenzív patkányokon (SHR) 6 hónapos spontán hipertenzív patkányokat éter beleheltetésével elaltatunk. A femoralis ütőeret kiszabadítjuk és kanült vezetünk be. A katétert vérnyomásmérő készülékhez csatlakoztatjuk. Amikor az állatok felébrednek, megkötözzük őket, majd a szisztolés és diasztolés vérnyomást folyamatosan mérjük. A vizsgálati vegyületek beadása előtt egy 30 perces megfigyelési szakaszt tartunk. A vizsgálati anyagot 20%-os polipropilén-glikol-oldalban oldjuk fel, és intraperitoneálisan adjuk be. A vizsgálati anyag beadása után 120 percig ellenőrizzük az állatok szisztolés (SBP) és diasztolés (DBP) vérnyomását, valamint az állat szívverését. Az átlagos vérnyomás és szívverés értékeket a vizsgálati vegyület beadását követő több időpontban számítjuk ki. Az eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. A vizsgálatoknál a 7. Pharm. Exp. Then 218,217-230 (1981) által ismertetett módszer szerint jártunk el. 5. táblázat Vémyomáscsökkenés értékek (2 órával a vizsgálati vegyület beadása után) Vegyület száma SBP (Hgmm) DBP (Hgmm) 2-140-100 9 ^10-30 11-130-90 13-120-80 18-90-70 25-170-90 28-140-100 29-30-30 30-70-55 31-80-60 34-20-10 46-100-65 47-90-60 48-110-85 53-60-45 D. Formálási példák 9. példa Orális cseppek 500 g hatóanyagot 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban oldunk, ehhez 1,5 liter polietilénglikolt adunk; a műveletet 60-80 *C-on végezzük. Az elegyet ezután 30- 40 *C-ra lehűtjük, majd 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá, miközben az elegyet alaposan kikeverjük. Ezt követően az elegyhez 1750 g nátrium-szacharin és 2,5 liter desztillált víz oldatát adjuk keverés közben, majd az elegyhez 2,5 liter kakaóízt és ad 50 literhez szükséges mennyiségű polietilénglikolt keverünk. Ily módón olyan orális cseppeket kapunk, amelyben ml-enként 10 mg hatóanyag van. A kapott oldatot megfelelő üvegekbe töltjük be. 10. példa Orális oldat 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és 1 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk 4 liter forrásban lévő desztillált vízben. 3 litert ebből kiveszünk ehhez 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd ezután 20 g hatóanyagot adunk. Az így kapott oldatot a fenti oldat maradékával egyesítjük, majd ezt 12 liter 1,2,3-propántriollal és 3 liter 70%-os szorbit oldattal elegyítjük. Ezt követően 40 g nátrium-szacharint oldunk fel 0,5 liter vízben, amelyhez 2 ml egres és 2 ml málna eszenciát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
