202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 202 230 B 14 keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 3 : 100 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. A 200 MHz-en mért 'H-NMR-spektrum valószínűsíti a feltételezett szerkezetet. c) 3 -Benzil-5-(4-nitro-benzil )-oxazolidin-2,4-dion 1.2 g benzil-izocianátot (Aldrich) adunk szobahőmérsékleten 2,03 g b) lépésben előállított termék 25 ml toluollal készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk, amely állás közben kristályosodik. A kapott 2,9 g terméket IPA-ból átkristályosítva 1,8 g kívánt terméket kapunk, finom, fehér tűs kristályok formájában. Olvadáspontja: 92-93 “C. Az 1 H-NMR-spektrum (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetet. 6. példa 1 -Benzil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,5-dion előállítása 3.2 g benzil-izocianátot (Aldrich) adunk °C-on, cseppenként, 20 perc alatt 4,2 g p-nitro-fenilalanin (Fluka) és 1,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készült, kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 60- 70 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal kezeljük. A kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük, jeges vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 20 ml 50%-os vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és a maradékot vákuumban szárítjuk. 5,7 g kívánt terméket kapunk. 7. példa 5-Benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4- -dion előállítása a) 5 -Benzil-imidazolidin-2,4-dion 4,9 g DL-ß-fenilalanin (Aldrich) és 2,4 g kálium-cíanát 9 ml vízzel készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 4,5 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet további 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott csapadékot leszűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában. b) 5-Benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4- -dion 4,0 g a) lépésben kapott termék 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,0 g vízmentes kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült, kevert szuszpenziójához, majd az elegyhez 4,9 g p-nitro-fenetil-bromid (Aldrich) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül, majd 40 'C-on 48 órán keresztül keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, 2 órán keresztül keverjük, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etanollal eldörzsöljük. 3,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. 8. példa 3- Benzil-l-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása 5.7 g 3-benzil-imidazolidin-2,4-dion (JACS 1965, 3414) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 4,1 g vízmentes kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült, kevert szuszpenziójához, majd hozzáadjuk 6,5 g p-nitro-benzil-bromid (Aldrich) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-aceláttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, majd NaCloldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 7,9 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. 9. példa 4- Benzil-l-(4-nitro-benzil)-] ,2,4-triazolidin-3J-dion előállítása 3.8 g 4-benzil-urazol (JCS Perkin II, 1975, 1325), 4,3 g p-nitro-benzil-bromid (Aldrich) és 6,3 g polimerhordozós 1,5,7-triaza-biciklo [4.4.0] dec-5-én (P-TBD, Fluka) 400 ml DCM-mel készült elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A P-TBD-t leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,8 g kívánt terméket kapunk, szilárd anyag formájában. Rf = 0,5 (8). 10. példa 3-Benzil-l-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2,5-dión előállítása a) Trietil-3-fenil-propán-l,2,2-trilcarboxilát 2,3 g nátriumot 140 ml vízmentes etanolban oldunk, hozzáadunk 24,8 g trieti 1-etán-1,2,2-trikarboxilátót (Aldrich) és 12,8 g benzil-kloridot, és az elegyet keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 32,6 g kívánt terméket kapunk, halványsárga olaj formájában. b) Dietil-3-fenil-propán-l ,2-dikarboxilát 23,6 g a) lépésben előállított termék 326 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 46 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot kloroformmal háromszor extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, 2 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, 2 mól/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítjuk, és lehűt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
