202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 202 230 B 10 sára, amelyek képletében A = NH, B = CO, F = NH és, E = CO, a kiindulási anyagokban A = B jelentése jellegzetesen cianát-anion, F jelentése aminocsoport és E jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csöpört A reakciót poláros oldószerben játszatjuk le, és a kapott sót in situ megsavanyítjuk. Ez az eljárás alkalmazható olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W1 jelentése (v-a) általános képletű csoport, ahol a * királis centrumot jelent. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy H-W2 általános képletű vegyületlel - a képletben W2 jelentése a fent megadott - rcagáltatunk, bázis - például nátrium-hidroxid - jelenlétében. A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IXA) általános képletű vegyületet - a képletben n, A, B, E és X jelentése a fent megadott - egy F-D általános képletű csoportból képzett vcgyülcttcl vagy anionnal - a képletben F és D jelentése a fent megadott - rcagáltatunk, a reakció termékeként (XI’) általános képiéül vegyületet kapunk, a képletben n és X jelentése a fent megadott, és a (xiii) általános képletű csoport egy, a (XI) általános képletben W2 jelentésére megadott csoportot jelent. Az olyan (XI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B = NH, F = CO, D = NH és E = CO, a kiindulási anyagokban F-D jelentése jellegzetesen cianát-anion, B jelentése aminocsoport és E jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporL A reakciót poláros oldószerben játszatjuk le, és a kapott sót in situ megsavanyítjuk. Azokat a (VI’) és (XI’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W1 és W2 jelentésében B = E = CO, A = O, illetve F = E = CO, D = O, a megfelelő dikarbonsav gyűrűzárásával állíthatjuk elő, például acetil-kloridos kezeléssel. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben m, B, F, D és E jelentése a fent megadott -egy (XVI) általános képletű vcgyülettcl - a képletben n és X jelentése a fent megadott és A jelentése aminocsoport -rcagáltatunk, aprótikus oldószerben. A (XIIA) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületeta képletben m jelentése a fent megadott és D jelentése aminocsoport -egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben n, A, B, F, E és X jelentése a fent megadott - rcagáltatunk, aprótikus oldószerben. A (VII), (VIII), (VIIIA), (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV) és (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek egy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert kiindulási anyagokból ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. Az 1-12. példák az (V) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeket a 13-16. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon alakíthatunk (I) általános képletű vegyületekké. A példákban említett közlitermékek, amelyek királis centrumot tartalmaznak, racém formában vannak, kivéve, ha másként jelezzük. A példákban említett gyorskromatográfiás eljárást szilikagélen Kieselguhr 60 adszorbensen (Merck, részecskeméret: 38-63 mikron) végezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéket szilikagéllemezen határozzuk meg, a számmal jelölt futtató elegyek összetétele az alábbi: (1) etil-acetát: metanol: ammónia = 15: 4:1 (2) diklór-metán : ctanol: ammónia = 30: 8:1 (3) diklór-metán: etanol: ammónia = 50:10: 1 (4) butanol: ecetsav : víz = 3: 1: 1 (5) diklór-metán : etanol: ammónia SS 50: 8:1 (6) diklór-metán : ctanol: ammónia = 15: 8:1 (7) etil-acetát: metanol: 0,88 g/1 sűrűségű NH,OH SS 15: 8:1 (8) kloroform: metanol = 8: 1 (9) kloroform: metanol = 10: 1 (10) kloroform: metanol = 25: 1 A vcgyülelnevekben használt rövidítések jelentése: CDM: diklór-mctán DME: etilénglikol-dimeül-éter IPA: izopropil-alkohol SVM: ipari, metilált alkohol. 1. példa N-Metil-3-[4-(4-nitro-benzil)-2£-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil]-benzamid előállítása a) 4-(4-Nitro-benzil)-imidazolidin-2$-dion 4,2 g (p-nitro-fenil)-alanin (Fluka) és 1,62 g kálium-cianát 6 ml vízzel készült oldalát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 3 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet további 10 percen keresztül visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. 3,85 g kívánt terméket kapunk, szalmasárga, szilárd anyag formájában. 'H-NMR-spektruma (200 MHz) a fenti szerkezetet valószínűsíti. Az anyag egy részét etanolból átkristályosítva halvány krémszínű tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja >235 ‘C. b) 3-(Klór-metil)-N-meiil-benzamid 7,4 g 3-(klór-mctil)-benzoil-klorid (Aldrich) 35 ml DCM-mel készült oldatát 0 ”C-on cseppenként hozzáadjuk 4,5 ml 30%-os vizes metil-amin és 3,6 g trictil-amin 50 ml DCM-mel készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az. elegyet 1 óra alatt, keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 0,5 ml mctil-amint adunk az elegyhez, és további 10 percen keresztül keverjük, majd vízzel, 1 n vizes sósavoldattal, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bcpároljuk. Színtelen olaj formájában kívánt terméket kapunk, amely állás közben fehér, szilárd anyagot képezve megszilárdul. c) N-Metil-3-[4-(4-nitro-benzil)-2J-dioxo-imidazolidinil-metil]-benzamid 4,0 g (a) lépés szerint előállított vegyületet, 3,3 g b) lépés szerint előállított vegyületet és 2,55 g vízmentes kálium-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban felve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
