202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 202 230 B 28 A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a b) komponenst megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk, majd a kapott keverékkel megtöltjük a kétrészes kemény zselatinkapszulákat. D készítmény mg/kapszula hatóanyag 250 lecitin 100 arachisolaj 100 450 A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a lccitinbcn és az arachisolajban diszpergáljuk, és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük. E készítmény (szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmény) mg/ kapszula a) hatóanyag 250 b) m ikrokri slályos cell ulóz 125 c) laktóz BP 125 d) etil-cellulóz 13 513 A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az a)-c) komponensek elegyét extruderrel extrudáljuk, majd az extrudátumot gömb formává alakítjuk és szárítjuk. A száraz szemcséket a d) felszabadulást szabályozó membránnal bevonjuk, és kétrészes, kemény zselatinkapszulákba töltjük. (iii) Intravénás injekciós készítmények előállítása hatóanyag 0,200 g steril, pirogén-mentes foszfát-puffer (pH 9,0) 10 ml-re A hatóanyagot a foszfát-puffer nagy részében 35- 40 ”C-on feloldjuk, maid térfogatra töltjük és steril mikropórusos szűrőn keresztül 10 ml-es üvegampullába (1. típus) szűrjük, amelyet steril kupakkal és fcdőkupakkal lezárunk. (iv) Intramuszkuláris injekciós készítmény előállítása hatóanyag 0,20 g benzil-alkohol 0,10 g glikofurol75 1,45 g injekciókészítésre alkalmas víz 3,00 ml-re A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk. A benzil-alkoholt hozzáadjuk és oldjuk, majd a térfogatot vízzel 3 mire állítjuk be. Az elegyet ezután steril mikropórusos szűrőn keresztül steril 3 ml-es üvegampullákba (1. típus) szűrjük és lezárjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (v) Szirup előállítása hatóanyag 0,2500 g szorbit oldat 1,5000 g glicerin 1,000 g nátrium-benzoát 0,0050 g ízesítőanyag 0,0125 ml tisztított víz 5,0 ml-re A nátrium-benzoátot feloldjuk a tiszü'tott víz egy részében, majd hozzáadjuk és oldjuk. A kapott oldatot a glicerinnel összekeverjük, és tisztított vízzel a kívánt térfogatra töltjük fel. 55 60 (vi) Kúp előállítása hatóanyag (63 pm)* kemény zsír BP (Witepsol H-15- Dynamit Nobel) mg/kúp 250 1770 2020 * a hatóanyagot por formájában alkalmazzuk, amelyben a részecskék legalább 90%-ának 0,63 pm, vagy annál kisebb az átmérője. A Witepsol Hl 51/5-ét gőzköpenyes edényben legfeljebb 45 ”C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 pm-es szitán keresztülszitáljuk, és keverés közben hozzáadjuk a megolvadt kúpalapanyaghoz, a keverést vágófejjel ellátott Silverson készülékkel végezzük, és addig folytatjuk, míg sima diszperziót kapunk. Az elegyet 45 ‘Cion tartva hozzáadjuk a Witepsol maradékát, és a szuszpenziót addig keverjük, míg homogén elegyet kapunk. Ezután a teljes szuszpenziót átnyomjuk egy 250 pm-es rozsdamentes acél szitán, és állandó keverés közben 40 ‘C-ra hagyjuk hűlni. 38-40 °C-on az elegy 2,02 g-os alikvotjait megfelelő műanyag formákba töltjük, és a kúpot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. vii) Pesszárium előállítása mg/pcsszárium hatóanyag (63 pm) 250 vízmentes dextróz 380 burgonyakeményítő 363 magnézium-sztearát 7 1000 A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük és a kapott elegyet préseléssel pesszárium formává alakítjuk. Biológiai hatás vizsgálata A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyülcteket az alábbiak szerint vizsgáljuk simaizom összehúzódást mediáló 5-HTrszerű receptor agonista aktivitásuk szempontjából. 2,4-2,7 kg-os új-zélandi fehér nyulakat 60 mg/kg intravénás pentobarbiton-nátrium injekcióval leölünk, és a jobb és bal oldali vena saphenát kipreparáljuk. Az egyes véredényekből preparált 3-5 mm széles gyűrű-szegmenseket két dróthorog között felfüggesztjük és 20 ml szervfúrdőbe merítjük, amely az alábbi összetételű Krebs-oldatból (pH 7,4) áll: 118,41 mmól/1 nátrium-klorid, 25,00 mmól/1 nátrium-hidrogén-karbonát, 4,75 mmól/1 kálium-klorid, 1,19 mmól/1 kálium-dihidrogén-foszfát, 1,19 mmól/1 magnézium-szulfát, 11,10 mmól/1 glükóz és 2,5 mmól/1 kalcium-klorid. Az am inok szimpatikus neuronok általi felvételének megakadályozására a kísérlet során a Krebs-oldatban 30 pmól/1 kokain is jelen van. A Krebs-oldatot 37 ‘C-on tartjuk, és folyamatosan 95% oxigén/5% szén-dioxid elcggyel gázosítjuk. A szöveti izometrikus erő növekedését Grass FT03C erőeltolódás-átalakítóval mérjük és Gould BD-212 kiíróval feljegyezzük. Minden egyes preparátum esetén 1,0 g erőt alkalmazunk, és kétszer végezzük el a mérést, egymást követő 30 perces időszakok alatt. Ez alatt az idő alatt a szöveteket 500 pmól/1 pargilinnel kezeljük, a monoamin-oxi-15
