202229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolil- és indazolil-piridin-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 202 229 B 8 4. példa N-(4-Piridinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó 16 g 2H-indazol-2-amin, 36 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 19 g piridin 200 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük, jeges vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 30 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 9 g narancsszínű olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 174-175 °C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, amikor 2,5 g mennyiségben halványsárga szilárd anyagot kapunk. Elemzési eredmények a C12H1oN4 x C4H»04 képlet alapján: számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,78, H% = 4,27, N% = 17,06. 5. példa N-(Propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin-maleát só 0,9 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió hexánnal végzett mosása útján kapott nátrium-hidridből 5 ml dimelil-formamiddal készült szuszpenzióhoz jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4 g N-(4-piridinil)-l H-indazol-l-amin 20 ml dimelil-formamiddal készült oldatát. Az anion képződése után 2,8 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a rcakcióelegyet jeges vízzol keverjük, majd diklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A kapott 5 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá, és az ekkor kapott 4 g olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 3,2 g mennyiségben 119- 120 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C]5HI6N4 x C4H»04 képlet alapján: számított: C% = 61,94 H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,77, H% = 5,41, N% = 15,10. 6. példa N-(Propil)-N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó 1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nálrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 5,2 g N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képződés befejeződését követően 3,7 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a rcakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, cluálószerként etil-acetátot használva. A kapott 5,2 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,4 g mennyiségben 168-169 ”C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C15H16N4 x C4H,04 képlet alapján: számított: C% = 61,94, H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,88, H% = 5,71, N% = 15,42. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyülctek - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 és Rt egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=C 11-CH=CH- képletű csoportot alkotnak -valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyülctet - a képletben R1( R3 és R< jelentése a tárgyi körben magadott - valamely (III) általános képletű vegyülettcl - a képletben Hal jelentése klór- vagy fluoratom - reagáltatunk, és kívánt esetben i) R, helyén 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyülctek - a képletben R3 és R, és n jelentése a tárgyi körben magadott - előállítására egy megfelelő Rí helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet valamely R8C1 általános képletű vegyülcttel - a képletben R8 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk és/vagy ii) savaddíciós sót képzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén együttesen -CH=CH-CH=CH- kcpletű csoportot hordozó (I) általános kcpletű vegyülelek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(4-piridinil)-lH-indazol- 1-amin és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak úgy, hogy a (XXII) képletű csoport indazolgyűrűnck felel meg -vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
