202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 227 B 8 kapunk, amelynek Rf értéke szilikagéllemezen diklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével 0,39. A 2-(3-bróm-propil)-ftálimidet a Soine, T. O. és Buchdahl által az Organic Synthesisben [32,18 (1952)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 2. példa 5,7 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il]-propil}-3-hidroxi-izoindolin-l-on 145 ml metanollal készített oldatához 20 "C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben 28,5 ml tömény kénsavat adunk. A keverést 5 órán keresztül folytatjuk 65 *C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 0 "C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1 óra alatt 70 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 'C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 8 cm átmérőjű 550 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük. Eluensként diklór-metán és metanol 90 :10 lérfogatarányú elegyét használjuk. Az első 900 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 200 ml-t szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 *C hőmérsékleten. A kapott maradékot 10 ml butanonban oldjuk. Az oldalhoz 0,6 g oxálsav, 5 ml butanonnal készített oldatát adjuk és ezt követően 1 órán át keverjük 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,4 g 3-metoxi-2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il] -propil) -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 139 'C-on olvad. 3. példa 0,8 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 “C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt 5,2 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, ezt követően 2 órán keresztül keverjük, majd 5 perc alatt 1 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést folytatjuk 20 órán keresztül. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízre öntjük, és 3 x 1000-1000 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 300 g szilikagélt tartalmazó, 7 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1 liter diklór-metán és metanol 92:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot metil-etil-ketonban oldjuk. A z oldathoz 0,7 g oxálsav, 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 "C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,6 g 3-metoxi-2-[3-(4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 - -il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 160 ‘C-on olvad. A 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin- 1-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 21 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-piüpil]-ftámilid 210 ml metanollal készített oldatához 3,24 g kálium-bór-hidridet adunk 20 'C hőmérsékleten és 24 órán át keverjük. Ezt követően 1,62 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést 6 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot ekkor 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 150-150 ml ctil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 5,4 g oxálsav 200 ml acctonitríllel készített oldatát adjuk, és 1 órán keresztül keverjük 20 ‘C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, ezt követően 700 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 10,2g2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on oxalátot kapunk, amely 130-135 'C-on olvad. A 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimidet a következőképpen állíthatjuk elő: 16,1 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 10,4 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 160 ml toluollal készített keverésben lévő oldatához 10 perc alatt 20 ‘C körüli hőmérsékleten 7,4 ml trietil-amint adunk. A keverést 6 órán keresztül folytatjuk 111 'C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét 20 *C körülire lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és 30 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,6 kPa), 60 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott anyagot 65 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk. így 21 g [3-(4-fenil-l,2,3,6- -tetrahidropirid-l-il)-propil]-flálimidet kapunk, amely 90 'C-on olvad. A 2-(3-bróm-propil)-ftálimidet a Soine, T. O. és Buchdahl állal az Organic Synthesisben [32,18 (1952)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 4. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,8 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3- -hidroxi-izoindolin-l-on 170 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 'C körüli hőmérsékleten és 15 perc alatt 33,5 ml tömény kénsavat adunk. Ezt követően 5 órán át keverjük az oldatot 65 “C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 0 “C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és ekkor 1 óra alatt 83 ml 33%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot szűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel hígítjuk és 50 ml vizes 33%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó és 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 300 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, ekkor 1,1 g olxálsav 25 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
