202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 227 B 4 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése alkiltiocsoport, és Rí és R3 jelentése a fentiekben megdőlt, úgy állíthatjuk elő, hogy metil-2-formil-benzoátot egy (Vili) általános képletű aminnal reagál tatunk, alkilmerkaptán jelenlétében. A reakciót általában autoklávban végezzük inert, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 20 "C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése alkoxicsoport, alkil-karbonil-oxi-csoport vagy fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport és Rí és Rj jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal megegyezik. reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel, a képletben Hal jelentése halogénatom (klóratom, biómatom vagy jódatom), és Rio jelentése alkilcsoport, alkil-kaibonil-csoport vagy fenil-alkil-karbonil-csoport. A reakciót általában bázis, mint nátrium-hidrid jelenlétében inert, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, 20 *C körüli hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése fenilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport és Rí jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy fcnil-magnézium-halogenidet, mint fenil-magnézium-bromidot reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-cso-port vagy 4-(4-fluor-fcnil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il- -csoport. A reakciót általában inert, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietiléterben végezzük, 20 ”C körüli hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R2 jelentése fenilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport és Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, redukálunk. A redukálást előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel és trifluor-ecetsavval végezzük 20 "C körüli hőmérsékleten. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R2 jelentése fenil-alkil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy fenil-alkil-magnézium-halogenidet, mint fenil-alkil-magnézium-bromidot reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport vagy 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport. A reakciót általában inert, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük 20 'C körüli hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Rs jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport és Rí és R3 jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű amint, a képletben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel, a képletben Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, vagy 4-(4-íluor-fenil)-l,2,3,6-tctrahidropirid-1-il-csoport. A reakciót általában aromás, inert oldószerben, mint xilolban, paratoluolszulfonsav jelenlétében végezzük az oldószer forráspontjának hőmérsékletén. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, úgyis előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Rt és R5 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (XIV) általános képletű vegyülettel, ahol Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületben megadottakkal megegyezik. A reakciót általában alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid jelenlétében, inert, szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük 20 *C körüli hőmérsékleten. A (XIII) általános vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-ciano-benzaldehidet reagáltatunk egy HNR4R5 általános képletű aminnal, ahol a képletben R4 és Rs jelentése az (I) általános képletű vegyületben megadottakkal megegyezik. A reakciót általában inert, szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban) végezzük, 20 *C körüli hőmérséklet és az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű alkoholt brómozunk, a képletben Rí jelentése a (XIV) általános képletben megadottakkal megegyezik. A brómozást brómozószerrel végezzük, mint foszfor-tribromid, inert, szerves oldószerben, mint toluolban 20 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3-bróm-propanolt reagáltatunk egy (IV) vagy (V) általános képletű aminnal. A reakciót általában inert, szerves oldószerben, mint toluolban végezzük, savakceptor, mint trialkil-amin, mint trietil-amin jelenlétében, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta állapotban való elkülönítését a fenti eljárásokkal kapott reakcióelegyekből klasszikus fizikai módszerekkel (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, kromatográfiás eljárás) vagy adott esetben kémiai eljárásokkal (sóképzés és a bázis vagy sav visszanyerése) végezhetjük. Bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyülete-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
