202221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-szubsztituált heterogyűrűs kénvegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 221 B 10 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő képessége hagyományos és jól ismert módszerekkel határozható meg in vivo, például úgy, hogy eszméleten lévő állatok artériás vérnyomását folyamatosan követjük. A vizsgált vegyületeket a nem altatott, spontán hipertenzív patkányoknak beadhatjuk például intraperitoneálisan (ip) és folyamatosan kijelezzük az artériás vérnyomást A fent leírt vizsgálatok elvégzésével könnyen meghatározható a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása, amit az átlagos vérnyomás (MBP) csökkenése jelez a II. táblázatban. II. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás - In vivo vizsgálat Vegyület A vegyület Az átlagos vérnyomás dózisa maximális %-os mg/kg* változása csökkenése 1. 100 ip-55 +/-12 30,0% 2. 100 ip-54 +/-21 28,6% 3. 200 ip-39+/-13 21,7% 4. 200 ip-30+/-13 17,3% 'mg/kg tozilát-só 1. vegyület: (E)-2-[dihidro-2(3H)-tienilidén]-etán-amin 2. vegyület: (Z)-2-[dihidro-2(3H)-ticnilidpcn]-etán-amin 3. vegyület: 2-(l,3-ditiolán-2-ilidén)-etán-amin 4. vegyület: l-(l,3-ditiolán-2-ilidén)-2-propán-amin. Tehát a fenti és egyéb, a DBH-inhibitorok értékelésére szolgáló szokásos toxic itásvizsgálati és az emlősökben kifejtett vérnyomáscsökkentő hatás meghatározására szolgáló szokásos eljárások, valamint az ismert vérnyomáscsökkentő szerekkel kapott eredményekkel történő összehasonlítás útján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként hatásos dózisa könnyen meghatározható. Általában a vérnyomás hatásos csökkentése érhető el kb. 5 és kb. 100 mg/testsúly-kg napi dózis alkalmazásával. Természetesen az egyes betegeknél alkalmazandó kezdeti és folyamatos dózis nagysága függ a magas vérnyomás természetétől és súlyosságától, amit a kezelő orvos határoz meg. Terápiás szerként történő alkalmazása során a vegyületeket a beteg állatnak előnyösen valamely gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal elkeverve adjuk be. E készítmények formája lehet például tabletta, kapszula, végbélkúp, vagy folyékony alakú, például kenőcs, spray vagy injektálható készítmény. A gyógyszerkészítmények összeállításában felhasználhatunk olyan anyagokat, melyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, laktóz, keményítő-félék, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, mézgák, poli(alkilén-glikolok), vazelin stb. A készítményben a hatóanyag előnyösen olyan mennyiségben van jelen, hogy a beadott készítményben a hatóanyag súlyaránya 0,1 és 50% között legyen. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy az itt leírt találmányon mindazon változtatások és módosítások végrehajthatók, melyek a találmány szellemével és oltalmi körével összeegyeztethetők. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletu vegyület - ahol a pontozott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettőskötés, n jelentése 1 vagy 2, attól függően, hogy jelen van-e a kettőskölés, Z jelentése metiléncsoport vagy kénatom, R jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, azon feltétellel, hogy ha Z jelentése metiléncsoport, akkor R jelentése csak etiléncsoport lehet, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) képletű vegyület előállítására a (IVa) képletű vegyületet - ahol R jelentése etiléncsoport - valamely szerves oldószerben kb. 70 "C és kb. 110 *C közötti hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában diizobutil-alumíniumhibrid (DIBAL-H) feleslegével redukálunk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) képletű vegyület előállítására a (VIb) képletű vegyületet erősen poláris oldószerben kb. 25 °C és kb. 65 °C közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatjuk, vagy c) az (I) áltainos képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése etiléncsoport, R, jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, egy (VIc) általános képletű vegyületet - ahol R és R! jelentése a fenti - éterben, kb. -40 “C és kb. 0 *C közötti hőmérsékleten líüum-alumínium-hidriddel reagáltatunk, vagy d) egy (Id) képletű vegyület (E)- vagy (Z)-izomerjénck előállítására az (Vd) képletű vegyület (E)- vagy (Z)-izomerjét kb. 0 *C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidrid és kénsav hozzáadásával redukáljuk, majd kívánt esetben- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol n jelentése 2, Z, R és R, jelentése pedig a tárgyi körben megadott, egy (i), (Ib), (Ic) vagy (Id) képletű vegyületet- ahol a képletben R jelentése a fenti - kb. -20 *C és kb. 40 CC közötti hőmérsékleten trifluor-ccetsavval és trietil-szilánnal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IÓ általános képletű vegyületek - ahol R és R[ jelentése az 1. igénypontban megadott, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó l,3-ditiolán-2-etán-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduisi anyagot alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületek - ahol R és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(l,3-ditiol-2-ili-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
