202221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-szubsztituált heterogyűrűs kénvegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 221 B 2 A találmány tárgya eljárás új amino-alkil-szubsztiluált hetcrogyűrűs kénvegyületek, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, hipertónia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a pontozott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettőskötés, n jelentése 1 vagy 2, attól függően, hogy jelen van-e a kettőskötés, Z jelentése metiléncsoport vagy kénatom, R jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, azon feltétellel, hogy ha Z jelentése metiléncsoport, akkor R jelentése csak etiléncsoport lehet, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ezen vegyületek inhibeálják a dopamin-ß-hidroxilázt, vagy egyéb olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, melyeknek révén a magas vérnyomás kezelésében felhasználhatók. A „metilén” kifejezés mindenütt -CHz- csoportot jelent Az „1-4 szénatomszámú alkil” kifejezés például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot jelent. A találmány oltalmi köre a vegyület összes geometriai izomerjére kiterjed. Példák a nem toxikus savakra, melyek sóképzésre alkalmasak: sósav, hidrogén-bromid, kénessav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav, benzoszulfonsav, toluolszulfonsav. A szóban forgó vegyületek előállítási módja attól függ, hogy melyik vegyülctet akarjuk előállítani. Az előállítási mód megválasztásában szerepet játszanak olyan tényezők, mint például a hclerogyűrűs molekularész telítettsége vagy telítetlenségc, hogy a heterogyűrűs molekularészben egy vagy két kénatom van jelen, továbbá az R! csoport jelentése. Ezen tényezők értékelése a szakmában jártasak számára nem jelent nehézséget. A találmány szerinti eljárások általában a szakmában szokásosan alkalmazott vagy azokkal analóg módszereket tartalmaznak. Az (la) általános képletű aminok előállítására, melyekben Z jelentése kénatom, Rj jelentése hidrogénatom és R jelentése etiléncsoport, a (IVa) képletű nitrilt valamely szerves oldószerben, például toluolban, kb. 70 és kb. 110 *C közötti, előnyösen 90 “C-os hőmérsékleten, inert atmoszférában diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) feleslegével redukáljuk. A (IVa) általános képletű nitrilek előállításához szükséges (Illa) képletű ditio-anion előállítására szén-diszulfidot (CS2) éterben, lítium-diizopropil-amid (LDA) jelenlétében kb. 70 'C-on acetonitrillel [(Ha) képletű vegyület] reagáltatunk. Ezután a megfelelő (IVa) általános képletű vegyület előállítására a (Illa) általános képletű vegyületet valamely szerves oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) vagy hexametil-foszforamidban (HMPA) magas hőmérsékleten, alkalmas a, omega- dibrómozott reagenssel vagy ortódibróm-bcnzollal (RBr2) alkilezzük. Ez az előállítási mód az „A” reakcióvázlaton látható. Az (Ib) képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése viniléncsoport, Z jelentése pedig kénatom, a (VI) képletű ditiol-ilidén-etil-ftálimidet erősen poláris oldószerben, például metanolban (MeOH) kb. 25 és kb. 65 "C közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatjuk. A (VI) képletű vegyülctet a diészter, vagyis a (Ub) képletű 1,3-ditio-2-ilidén-propán-diosavas dietilészter részleges hidrolízisével kapjuk meg. Ezt etanolban, visszafolyási körülmények között kálium-hidroxiddal (KOH) végezzük, és a kapott (Illb) képletű diacid-monoésztert etanolban, kb. 40 és kb. 80 °C közötti, előnyösen kb. 60 °C-os hőmérsékleten p-toluol-szulfonsavval (pTSA) a (IVb) képletű monoacid-észterré dekarboxilezzük. Az észtert kb. -100 és kb. -40 ”C közötti, előnyösen kb. -70 ”C-os hőmérsékleten, DIBAL-H-val redukáljuk, majd a kapott (Vb) képletű alkoholt tetrahidrofuránban (HF) kb. 25 "C-on trifcnil-foszfinnal 0GP), dietil-azodikarboxiláttal (DEAD) és ftálimiddel reagáltatva a (VIb) képletű vegyületté alakítjuk át. Ez a reakciósor a „B” reakcióvázlalon látható. Az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Z jelentése kénatom, R jelentése viniléncsoportlól eltérő, R, jelentése pedig kis szénatomszámú alkilcsoport, egy alkalmas (VIc) általános képletű azidot, például az l-(l,3-ditiolán-2-ilidén)-2-propilazidot éterben, kb. 40 és kb. 0 'C közötti, előnyösen -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten lítium-alumínium-hidriddel (LiAlHt) redukálunk. A megfelelő azidot úgy állítjuk elő, hogy egy (IIc) általános képletű metil-ketont, például acetont nátrium-t-amil-alkoholátot tartalmazó benzolban szén-diszulfiddal (CS^ reagáltatva előállítjuk a (lile) általános képletű vegyülctet, melyet azután acctonitrilben (CH3CN) a megfelelő a, omega-dibrómreagenssel reagáltatunk, és az így kapott (IVc) általános képletű ketont metanolban, kb. 25 és kb. 60 °C közötti, előnyösen 40 és 50 *C közötti hőmérsékleten nátrium-bór-hidriddcl (NaBH,) a megfelelő (Ve) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd dimetil-formamidban (DMF) kb. -10 és kb. 60 °C közötti hőmérsékleten 03P-nal, szén-tetrabromiddal (CBr4) és lítium-aziddal (LiN3) a kívánt (VIc) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ez a reakciósor a „C” reakcióvázlaton látható. Az (Id) általános képletű vegyületeknek - melyekben Z jelentése metiléncsoport, R jelentése pedig etiléncsoport - előnyös előállítási módja a „D” reakcióvázlaton látható. Az (Vd) általános képletű nitrilt valamely oldószerben, például THF-ban, kb. 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 25 *C-os hőmérsékleten hozzáadjuk a lítium-alumínium-hidridből és kénsavból készített redukálószerhez, így az (Id) általános képletű vegyületek E és Z konfigurációjú izomerjeinek keverékét kapjuk. A nitrilcket úgy állítjuk elő, hogy (Ild) képletű vegyületeket THF-ben LDA-val reagáltatunk, és az így kapott (Ilid) képletű vegyületet THF-ben etilén-szulfiddal (\ /) rea-S gáltatva a (IVd) képletű vegyületet kapjuk. Az (Vd) képletű vegyület előállítására a (IVd) képletű vegyületet benzolban, visszafolyási körülmények között kámforszulfonsavval (CSA) dehidratáljuk. A 6. példa egy alternatív eljárás leírását tartalmazza, melyben a fenti nitrilek helyett karboxilsav-észtereket alkalmazunk. Ezeket a megfelelő alkoholokká redukáljuk, majd a 6. példában leírt módon a kívánt aminokká alakítjuk át. A fenti vegyületek savaddíciós sóit hagyományosan alkalmazott kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
