202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 219 B 8 zásával, szobahőmérsékletkn 3 órán át keverjük, majd hideg, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az cluálószert lepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami pctroléterbcn megszilárdul. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 34 tömegrész (64%) 3,4-dihidro-6-nitro-2-{[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-metil)-2H-l-benzopiránt kapunk (9. köztitermék), olvadáspontja 66,4 *C. 34 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2-[[(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-oxi]-metil}-2H-l-bcnzopirán, 1 tömegrész 4%-os mctanolos liofénoldat és 200 tömegrész metanol clegyét szobahómérséklctcn, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrlctet bcpároljuk. 31 tömegrész (100%) 3,4-dihidro-2-{[(tclrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil)-2H-l-bcnzopirán-6-amint kapunk (10. kőztitermék), olajos maradék formájában. 5,3 tömegrész 3,4-dihidro-2-([(ictrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-mctil}-2H-l-bcnzopirán-6-amin és 50 tömegrész piridin clcgyébc keverés közben, 10 °C alatti hőmérsékleten 2,25 tömegrész ecclsavanhidridct csepegtetünk. A rcakcióclcgyct további 10 percen át jeges fürdőn keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. 5 tömegrész (82%) N-[3,4-dihidro-2- {[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-mclil} -2H-1 - -bcnzopirán-6-il]-acetamidot kapunk (11 köztitermek), olajos maradék formájában. 27 tömegrész N-[3,4-dihidro-2-{[(tctrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil)-2H-l-benzopirán-6-il]-acctamid 240 tömcgréSz metanollal készült oldatához keverés közben 100 tömegrész 10%-os vizes sósavoldatot adunk. Az clegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd bepároljuk, míg a metanol nyomait is eltávolítjuk. Hűtés után a terméket a vizes fázisból szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk, majd szűrjük és szárítjuk. 14,4 tömegrész (74%) N-[3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-bcnzopirán-6-il]-acctamidot kapunk (12. közti tennék), olvadáspontja 156,5 °C. 4. példa 61 tömegrész 6-mctoxi-4-oxo-4H-l-bcnzopirán-2- -karbonsav és 500 tömegrész ecetsav elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 lömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számítolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrlctet bcpároljuk. A maradékot pelrolétcrrel keverjük. A terméket leszűrjük és vákuumban 65 °C-on szárítjuk. 49,1 lömegrész (84,2%) 3,4-dihidro-6-meloxi-2H-l-bcnzopirán-2-karbonsavat kapunk (13. köztitermék), olvadáspontja 140 ”C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 3,4-dihidro-7-metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav (14. köztitermék) és 3,4-dihidro-5,7-dimetil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav (15. kőztitermék). 5. példa 109 tömegrész 3,4-dihidro-5,7-dimctil-2H-benzopirán-2-karbonsav és 135 tömegrész tetrahidrofuran kevert elegyéhez 20 perc alatt 292 tömegrész 2 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános borán-dimctil-szulfidoldatot adunk. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután 24 tömegrész metanollal megbontjuk, 10 percen ál az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk. A vizes maradékhoz koncentrált sósavai adunk, majd dietil-étcrrel extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldaltal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. 97,5 tömegrész (96%) 3,4-dihidro-5,7-dimctil-2H-l-bcnzopirán-2-mctanolt kapunk (16. kőztitermék), olajos maradék formájában. A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagból állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 3.4- dihidro-7-melil-2H-l-bcnzopirán-2-metanol (17. közti termék) és 3.4- dihidro-6-metoxi-2H-l-bcnzopirán-2-mctanol (18. közti termék). 6. példa 12 tömegrész 4-oxo-4H-naflo[l,2-b]pirán-2-karbonsav és 100 tömegrész 2-metoxi-ctanol clegyét szobahő mérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrlelet bcpároljuk. 7 tömegrész (61,4%) 3,4-dihidro-2H-nafto[l,2-b]pirán-2-karbonsavat kapunk (19. köztitermék) bepárlási maradékként. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3,4,7,8-8,10- -hexahidro-2H-nafto[ 1,2-b]pirán-2-karbonsavat (20. kőztitermék) is. 7. példa 60 lömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-bcnzopirán-2-karbonsav, 800 tömegrész elanol és 5,52 tömegrész tömény kénsav elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a terméket triklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-mctán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyévcl végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst lcdcsztilláljuk. A maradék petrolélerben megszilárdul. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 48 tömegrész (70%) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-e űí-észtert kapunk (21. köztitermék) maradékként. 8. példa 30 tömegrész 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat lassan, 30 perc alatt, jeges fürdőn való hűtés közben 79 tömegrész 60%-os salétromsavoldathoz adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át kc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
