202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 219 B 4 fenti R- és S-elnevezés a [J. Org. Chem. 35 (9), 2849- 2867 (1970)] irodalmi helyen leírtakkal összhangban történik. Az (I) általános képletéi vegyületek ismert módon tiszta sztereokémiái izomerek formájában is előállíthatok. A diasztereomereket fizikai elválasztási eljárásokkal - például szelektív kristályosítással, vagy kromatográfiás eljárásokkal, így ellenáramú megoszlási kromatográfiás eljárással - nyerhetjük, az enantiomereket optikailag aktív savakkal képzelt diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatjuk szét egymástól. A tiszta sztereokémiái izomer formájú (I) általános képiéül vegyületek úgy is előállíthatok, hogy kiindulási anyagként is tiszta sztereokémiái izomer formában lévő vegyületet használunk, feltéve, ha a reakció maga is sztereospecifikus. A sztereokémiái izomer formákat rezolválással (+) és (-) optikai izomerekre választhatjuk szét, ismert módon. A találmány szerinti eljárás természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeinek előállítására is vonatkozik. A kiindulási anyagok és (I) általános képletű célvegyülctck egy részénél a sztereokémiái konfigurációt nem állapítouuk meg kísérletesen. Ebben az esetben az elsőnek elválasztod sztereokémiái izomer formát (A)-izomemek, a másodikként elválasztottat (B)-izomernek jelöljük megegyezés szerint, anélkül, hogy az adott sztereokémiái konfigurációra utalnánk. A legelőnyösebb vegyület, az a,a’-[imino-bisz-(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-2-metanol] esetén kísérleti úton megállapítottuk, hogy az (A)-forma az 1-es, 2-es vagy 3-as és4-es királis centrum RS- vagy SR-konfigurációjának, míg a (B)-forma a fenti királis centrumok SS- vagy RR-konfigurációjának felel meg. A fenti királis centrumokat az (I ’) képleten tüntettük fel. A kiindulási anyagok és köztitermékek egy része ismert vegyület, vagy ismert módon előállítható hasonló vegyületekből. A fenti vegyületek előállítását is részletesen ismertetjük az alábbiakban. A (Il-a) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (Ill-b) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, az (I) általános képletű vegyületek előállításánál már ismertetett módon. A (Ill-b) képletben W jelentése reakcióképes távozó csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; vagy szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport Számos esetben a (IV) általános képletű vegyületek (Ill-b) általános képletű vegyületekkel, majd a kapott (Il-a) általános képletű vegyületek (III-a-1) általános képletű reaktánsokkal végzett reakcióját - amelynek eredményeként (I) általános képletű vegyületeket kapunk - egyazon N-alkilezési reakciókörülmények között folytathatjuk le. A (Ill-b) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő álként epoxidezzük, vagy egy megfelelő aldehidet alkalmas reaktánssal, például trimetil-szulfoxónium-halogeniddel vagy trimetil-szulfónium-halogcniddel reagáltatunk. A (Ill-a-1) általános képletű köztitermékek újak, és az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként használhatók. A fenti vegyületek előállítását a leírásban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint sztereokémiái izomerjeik erős ß-adrenerg-blokkolo hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szív- és érrendszer rendellenességeinek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Értágító hatással párosult ß-adrcnerg-receptor-blokkoló aktivitásuk, közelebbről, szelektív ßradrenerg-receptor-blokkoló aktivitásuk következtében vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szív- és érrendszeri rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagokat, illetve gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat és sztereokémiái izomeijeiket az alkalmazási céltól függően különböző gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a bázis vagy savaddíciós só formájában lévő hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítmények a szabálytalan szívritmus normalizálásához szükséges mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot A hordozóanyagot az alkalmazási módtól függően választjuk meg. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális alkalmazási mód esetén előnyösen egységdózis formában lehetnek. Orális alkalmazásra szánt készítmény esetén a hordozóanyag például bármely szokásos anyag - így víz, glikolok, olajok, alkoholok vagy egyéb hasonló anyag - lehet cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok előállítására; míg szilárd hordozókat - így keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat szétesést elősegítő anyagokat és egyéb hasonló anyagokat - használunk, a porok, pirulák, kapszulák és tabletták készítésére. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt előnyös orális dózisegység formák a tabletták és kapszulák, ebben az esetben természetesen szilárd hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények hordozóanyaga rendszerint steril víz, amely azonban természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhat, így a hordozóanyag például sóoldat, glükózoldat, vagy sóoldat és glükózoldat elegye lehet. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagot, szuszpendálószert és egyéb hasonló anyagokat használunk. Vizes gyógyszerkészítmények előállítása céljából a szabad bázis formánál megfelelőbbek a savaddíciós sók, mivel ezek vízoldékonysága nagyobb. A dózis egységessége és a könnyebb alkalmazhatóság céljából a fenti készítményeket előnyösen dózisegységformában állítjuk elő. Dózisegység alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak az egységes dozírozásra, minden egyes egység egy meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely mennyiség a kívánt terápiás hatás eléréséhez elegendő, a kívánt gyógyászati hordozóanyag mellett. Dózisegység formaként említjük a tablettákat - például a bevonatos és az egyetlen felületű tablettákat kapszulákat, pirulákat, zacskózott porokat, ostyákat, injekcióoldatokat, vagy szuszpenziókat, kanalas gyógyszerkészítményeket vagy az ezekből több egységet tartalmazó csomagokat. A hatóanyag mennyisége egy dózisegységben 0,25-1000 mg, előnyösen 0,5-500 mg lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
