202218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-laktonok előállítására halolaktonizálásal
3 HU 202 218 B 4 gátlók in vitro rendszerekben már kb. lO^-tól kb. 10-9 mól/l-ig terjedő koncentrációknál gátló hatást mutatnak. Az 5-amino-4-hidroxi-valcriánsav-származékokat ismert módon analgetikus hatású, polipeplidekhez hasonló vegyületekké alakíthatjuk át, például olyan vegyületekké, amelyek az enkefalin-leépítő aminopeptidázt gátolják. Valamely (V) általános képiéül vegyületet (VI) általános képletűvé a következőképpen alakítunk át: A gamma-delta-telítetlen, (V) általános képletú karbonsavakat halogénezőszerrel (VI) általános képletú halolaktonokká alakítjuk át. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jódatomot jelent, például úgy kapjuk, hogy az (V) általános képletú savalát jóddal reagáltatjuk, vizes vagy szerves oldószerekben, például vízben, vizes rövidszéniáncú alkanolban, pl. vizes metanolban vagy etanolban, víz-éter-elegyckben, pl. víz és dietil-éter elcgyében, acelonitrilben, amidokban, pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, poláros éterekben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, pl. diklór-metánban vagy kloroformban, -80 és 50 'C közötti, elnyösen 0 *C és 30 "C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben valamilyen bázis - például alkálifém-hidrogén-karbonát, pl. nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát, pl. magnézium- vagy kalcium-karbonát jelenlétében, amely a szabaddá vált hidrogén-jodidot megköti és/vagy kálium-jodid jelenlétében, ami növeli a jód oldékonyságát vizes oldószerekben. A jód helyett más, pozitív jódot szolgáltató reagens is alkalmazható, például N-jód-szukcinimid vagy N-jód-acetamid. Azokat a (VI) általános képletú vegyületeket, amelyekben X brómatomot képvisel, úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletú savakat brómmal, N-bróm-szukcinimiddel vagy egyéb, pozitív brómot leadó reagenssel reagáltatunk, a fentiekben említett oldószerekben és reakciókörülmények között, például a reakciót brómmal, vizes, kívánt esetben kálium-bromidot tartalmazó nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, brómmal acetontirilben vagy N-bróm-szukcinimiddel dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban hajtjuk végre. Az olyan (VI) általános képletú vegyületekhez, amelyekben X klóratomot képvisel, megfelelő módon jutunk, úgy, hogy halogénezőszerként N-klór-szukcinimidet alkalmazunk. Az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja befolyásolja az -OCO és -X szubsztituensek térbeli elrendeződését a (VI) általános képletú vegyületekben. A halolaktonozás szokásos körülményei között előnyösen két olyan diasztereomer képződik, amelyek az -OCO és -X szubsztituensek antiperiplanáris kapcsolódásával az (V) általános képletú telítetlen sav kettőskötésén keletkeznek. Az (V) általános képletú vegyületeket E-konfigurációjú C=C- kettős kötésen való addíció révén az újonnan képződött királis szénatomos következtében az R,S- vagy S,R- konfigurációjúak. Az R2 szubszlituens jellegétől és a választott reakciókörülményektől függően a reakciót lehet úgy irányítani, hogy ezen két diasztereomer egyike egyértelműen túlsúlyban legyen és tiszta alakban könnyen elkülöníthető legyen. Az (V) általános képletú karbonsavat, a halogénezőszerrel való kezelés előtt, előnyösen egy (VIII) általános képletú amiddá vagy hidroxámsav-észterré alakítjuk. Alkalmasak például az olyan (VIII) általános képletú amidok, amelyekben Rd és R' jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsport, pl. metil- vagy etilcsoport, vagy Rd és R' jelentése együttesen a láncban 4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy oxa-alkilén-csoport, mimellett azonban az oxacsoport az 1- helyzettől eltérő helyzetben van, tehát jelentése pl. 1,4- -butilén-csoport, 1,5-petnilén-csoport, 1,6-hexilén-csoport vagy 3-oxa-l,5-pentilén-csoport Ilyen amidokat a szokásos módszerekkel állítunk elő a megfelelő (V) általános képletú karbonsavakból, amint azt pl. A „Methoden der Organischen Chemia (Houben-Weyl)” E5 kötet, Thieme Verlag, Stuttgart 1985,941-942. oldalán ismertetik. Például a karbonsavakat egy szokásos halogénezőszerrel, pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy penta-kloríddal, foszgénncl vagy oxalil-kloriddal, adott esetben egy katalizátor, pl. cink-klorid, piridin, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében, oldószer nélkül vagy egy inert oldószerben, például egy szénhidrogénben, pl. toluolban, vagy hexánban, vagy egy éterben, pl. dietil-éterben, 20 “C és 120 ”C közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk át és a megfelelő aminnal, például di(rövidszénláncú alkil)-aminnal, vagy ciklusos szekunder aminnal, adott esetben egy inert szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, pl. metilén-kloridban, vagy egy éterben, pl. dietil-éterben, és egy bázis, például egy trialkil-amin, pl. Irietil-amin vagy triizopropil-amin, piridin és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, -30 *C és 100 "C hőmérséklet között, pl. 0 "C-on reagáltatjuk. Az olyan (VIII) általános képletú amidokat, melyekben Rd és Rc jelentése a fenti, az (V) általános képletú karbonsavakra megadott halolaktonozás reakciókörülményeinek vetjük alá. Halogénezőszerként felhasználható például jód, N-jód-szukcinimid, bróm-, N-bróm-szukcinimid vagy N-klór-szukcinimid, a fent megadou oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, -30 °C és 80 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C és 30 ’C között. Különösen előnyös a (VIII) általános képletú amidok halolaktonozása N-bróm-szukcinimiddcl egy gyenge sav, péládul egy rövidszéniáncú alkán-karbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, egy vizes szerves oldószerelegyben, pl. vizes tetrahidrofuránban 0 °C körüli hőmérsékleten. Az ilyen előnyös reakciókörülmények között a lehetséges diasztereomerek közül főként csak azok képződnek, melyekben az R2 csoport és az R1 és X csoportokat hordozó metilcsoport egymáshoz képest transzhelyzetben rendeződik el (a laktongyúrúre vonatkozóan) és az -X és -OCO szubsztituensek antiperiplanáris addícióval vannak bevive a kettőskötésbe. A halolaktonozásra alkalmas hidroxámsav-észterek olyan (VIII) általános képletú vegyületek, amelyekben Rd jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, vagy ctilcsoport és Re jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi- vagy etoxiesoport, vagy Rd és R° együttesen 1 -oxa-alkilén-csoport, a láncban 4-6 atommal, pl. l-oxa-l,4-butilén-, vagy l-oxa-l,5-pentilén-csoportot jelent. Ilyen hidroxámsav-észterek a szokásos módszerekkel (V) általános képletú karbonsavakból állíthatók elő, mint azt pl. a „Houban-Weyl” E5 kötetében a 1144-1149. oldalon leírják, például egy karbon5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
