202216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként oxo-oxazolidinil-ciklopentáno benzolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
11 HU 202 216 B 12 magukban, azonban általában a választott adagolási módtól és a standard gyógyászati gyakorlattól függően gyógyászati hordozóanyagokkal együtt. Az adagolás függ az adott szer gyógyászati jellegétől, és az adagolás módjától és útjától; a beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől; a szimptóma természetétől és mértékétől; az egyéb kezelési fajtától; a kezelés gyakoriságától; és a kívánt hatástól. Rendszerint a napi dózis 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyag. Ha a találmány szerinti eljárással előállított leghatásosabb vegyületet alkalmazzuk, akkor 1 nap 1 kg-ra számítva 5-15, előnyösen 5-7,5 mg-ot adagolunk, amelyet napi dózisra osztva 2-4-szer adagolunk, vagy olyan formát alkalmazunk, amelyből a hatóanyag hosszú idő alatt szabadul fel, és így a kívánt hatást eléljük. Ezeket a készítményeket alkalmazhatjuk parcnterálisan is. Embereknél a kívánt gyógyászati hatást úgy érhetjük el, ha 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyagot alkalmazunk orálisan, amikor is a hatóanyagot dózisokra osztva naponta 2-4-szer adagoljuk. Az adagot növelhetjük a fertőzés súlyosságától függően, vagy életveszélyes fertőzéseknél. Intemális alkalmazásra egy egységdózis 1,0 mg - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezekben a gyógyászati készítményekben a készítmény teljes tömegére számítva 0,5-95 tömeg% hatóanyagot alkalmazunk. A hatóanyagot alkalmazhatjuk orálisan szilárd adagolási formában, így például kapszulaként, tablettaként, por formában vagy folyékony adagolási formában, így elixúként, szirupként és szuszpenzióként. Adagolhatjuk parenterálisan is steril folyékony adagolási formában. A zselatinkapszulák tartalmaznak hatóanyagot és por formájú hordozóanyagokat, így például laktózt, szukrózt, mannitot, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonló vegyületeket. Hasonló anyagokat alkalmazhatunk préselt tabletták előállításához. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat előállíthatjuk hosszú felszabadítást biztosító termékként, mivel így a hatóanyag órákon keresztül tartó folyamatos felszabadítását biztosítjuk. A préselt tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmmel, így leplezhetjük a készítmény kellemetlen ízét, és a tablettát a külső levegőtől, környezettől védhetjük, vagy elérhetjük, hogy a tabletta a bélben szelektíven essen szét Az orális alkalmazáshoz készített folyékony adagolási formák tartalmazhatnak színezőanyagokat és ízesítő anyagokat. Parenterális oldatokhoz általában megfelelő hordozóanyag a víz, megfelelő olajok, sók, vizes dextróz (glükóz) cukoroldatok és glikolok, így például propilénglikol vagy polietilénglikol. A parenterális alkalmazásra készített oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabilizálószert és a szükséges pufferanyagot tartalmazzák. Stabilizálószerként megfelelőek az antioxidánsok, így nátrium-biszulfát, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav, amelyeket vagy önmagukban, vagy összekeverve alkalmazhatunk. Felhasználhatunk citromsavat és ennek sóját, valamint nátrium EDTA-L Ezen kívül a parenterális oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, így benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabént és klór-butanont. Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat írt le a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol. A következőkben olyan formális példákat sorolunk fel, amellyel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Kapszulák Egységkapszulákat állíthatunk elő, ha standard 2 dbos kemény zselatinkapszulákat a következő anyagokkal megtöltünk: 75 mg por formájú hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát. Lágy zselatin kapszula A hatóanyagot szójaolajba keverjük, és ezt a keveréket pozitív vízkiszorításos pumpával zselatinba injektáljuk, így 75 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin kapszulát kapunk. A kapszulákat mossuk és szárítjuk. Tabletták Hagyományos eljárással állítjuk elő a tablettákat úgy, hogy egységdózisban 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilikon-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 15 mg kukorica keményítő és 98,8 mg laktóz legyen. A tabletta ízletességét fokozhatjuk, illetve az abszorpciót késleltetjük, ha a tablettákat bevonjuk. Injektálható készítmények Ezt a parenterális készítményt úgy állítjuk elő, hogy 10 térfogat% propilénglikolban és vízben összekeverünk 1,5 tömeg% hatóanyagok Az oldatot nátrium-kloriddal izotónizáljuk, és sterilizáljuk. Szuszpenziók Orális alkalmazásra megfelelő vizes szuszpenziót állítunk elő, amely 5 ml-ben 75 mg finomra porított hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbitoldatot és 0,025 ml vanilint tartalmaz. Hatástani vizsgálat A vizsgálatok bebizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek biológiailag hatásosak a gram-pozitív baktériumokkal szemben, beleértve a Staphylococcusok és a Streptococcusok antibiotikumokkal szemben rezisztens törzseit is. Ezek a vegyületek igen hatásosak mind humán, mind pedig állatgyógyászatban a baktériumos fertőzések kezelésére, beleértve a légzőrendszer, a gastrointestinális húgy- és ivarszervi rendszer, a vér, az intcsztinális folyadékok és a lágy szövetek megbetegedését A 3. táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával elért in vivo antibakteriális hatást. A standard mikrohígításos módszert alkalmaztuk Mueller-Hinton baktérium-táptalajon (National Comittce for Clinical Standards, M7-T próbastandard; standard hígítási módszerek aerob módon szaporodó baktériumoknál antimikrobás érzékenységi vizsgálatokra; National Committee for Clinical Laboratory Standard, Villanova, Pa. 1982). A vizsgálatokat Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzsekkel végeztük és meghatároztuk a 24 órás minimális gátlási koncentrációt. Ezeknek a vegyületeknek az in vivo hatékonyságát a 4. táblázatban adatokkal szemléltettük. Az in vivo hatékonyság meghatározását tenyészettel intraperitoneálisan fertőzött egereken végeztük, amikor is a fertőzéssel 24 óra alatt a kontroll állatoknál 100%-os pusztulást idéztünk elő. Az állatok fertőzéséhez használt S. aureus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
