202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
li HU 202 212 B 12 vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben a fent leírt alkilezőszer folyadék ez is alkalmazható oldószerként A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett a szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett végezzük. H. eljárás A (Vllb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XVI) általános képletű vegyületből az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő. A (Vllb) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek. A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépés szerinti eljárással végezzük, és ennélfogva végrehajtásának módja és körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklct stb.) megegyeznek az ott leírtakkal. A fend eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos eljárásokkal, mint például bepárlással, álkristályosítással, oszlopkromatográfiával, kicsapással és hasonlókkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyület és más vegyületek egy vagy több sztereoizomert jelentenek a bennük található aszimmetrikus szénatomok miatt, és valamennyi izomer, valamint ezek keverékei beleértendők a találmány szerinti eljárásba. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói erős renin inhibiáló hatással rendelkeznek, és alkalmasak vérnyomás csökkentésére, valamint szívelégtelenség kezelésére, különösen orális adagolás esetében. Terápiás célra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerészeti formált alak formájában alkalmazhatjuk, amelyben az aktív hatóanyagként szerepel valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve, amely lehet szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd hordozóanyag és amely formált alak orális, parenterális vagy külső adagolásra alkalmas. A gyógyszerészeti formált alak lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió és hasonló alak. Kívánt esetben a formált alak további adalékanyagokat, mint például stabilizáló anyagokat, nedvesítő vagy emulgáló szereket, puffereket vagy más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyület dózisa függ a beteg korától és állapotától, és általában körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg egységdózis az (I) általános képletű vegyületből hatásos lehet a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére. Általában naponta körülbelül 0,1 mg/kg testsúly - körülbelül 1,000 mg/kg testsúly dózist adagolunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói biológiai hatását az alábbi tesztvizsgálatokban az alábbi reprezentatív vegyületek alkalmazásával mutattuk ki. Tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek (1) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3- -fenil-propionil(-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S) -hidroxi-6-metil-heptán (2) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3--fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (3) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)-(metoxi-karbonil)-metil(-N-)-(metil-amino)-karboniloxi(-3-fenil-propionil)-N-alfa-melil-L-hisztidil]-amino-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (4) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-2(R)-(Metoxi-karbonil-pirrolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- metil-heptán (5) 2(S)-f(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Moriolino-karboniI)-etil(-N-)-(metil-amino)-karboniloxi(-3-fenil-propionil)-(N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (6) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Dimetil-amino/-karbonil)-etil(-N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptán (7) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-)-(dimetil-amino/karbonil)-metil(-N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (8) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-)-(4-pikolil-amino/-karbonil)-metil(-N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (9) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(2/R)-(Dimetil-amino/-karbonii/-pirrolidin/-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (10) 2(S>[(N-alfa)2(S)-/6(S)-2-Oxo-l,4-<liazabiciklo(4,3,0)nonán-4-kait>oniloxi(-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (11) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -kaiboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (12) 2(S)- [(N-alfa)2(S)-(3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (13) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-)(Izobutoxi-karbonil/mctil)-(N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán (14) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-metil-N-fenetiloxi-karbonil/-metilamino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hiszüdil)-amino]-l-ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (15) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-[(2-oxo-propoxi-karbonil/-metil)-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán (16) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-/2-)(etoxi-karbonil/-metil/-amino/-karbonil)-etU(-N-)(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-mctil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (17) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-/2-2-pikolil-amino)-karbonil-etil(-N-)(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (18) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-/2-)(Tiomorfolino-karbonil/-etil)-N-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-mctil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
