202206. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására
1 HU 202 206 B 2 A találmány tárgya új és alkalmas eljárás 2-mctoxi-nikotinsav klórozására és így olyan közbenső termékek előállítására, amelyek különféle szulfonil-karbamid, alacsony vércukorszint ellenes hatású szerek szintézisében alkalmazhatók. Részletesebben a találmány tárgya új eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-metoxi-nikotinsavat az 5-helyzctbcn klórozzuk és benzolszulfonil-karbamid származékok szintézisének közbenső termékét állítjuk elő, amely bcnzolszulfonil-karbamid származékok orális adagolás esetében alkalmas alacsony vércukorszint ellenes hatású szerek. A múltban az 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat a 2-metoxi-nikotinsav klórozásával állították elő D. E. Kuhla és munkatársai 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában leírt eljárása szerint. Azonban ez az eljárás gáz formájú klórt tartalmaz, amely potenciális veszélyt jelent, valamint vizes oldószerrendszer alkalmazását teszi szükségessé, ami heterogén reakciókörülményekhez és az ebből eredő hátrányokhoz vezet. Az újabb és jobb eljárások területén folytatott kutatásokban ezen a területen, a piridin gyűrűrendszerre kevés ismeret áll rendelkezésre más klórozószerekkel kapcsolatosan, habár azok változó sikerrel alkalmazhatók a nem heterociklusos kémiában. Például nitro-paraffinok klórozására meghatározott pH intervallum (pl. 10-14 pH) belül alkálifém-hipokloritot alkalmaztak J. B. Tindall 2 365 981 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásának eljárása szerint, ugyanakkor hasonló oldatokat alkalmaztak a p-hidroxi-bifcnil 3-klór-4-hidroxi-bifcnillé történő klórozására E. F. Grether 1 832 484 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárása szerint. A találmány tárgya eljárás 2-metoxi-nikotinsav szelektív, 5-helyzetben történő klórozására és 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására, amelyet nagy tisztaságban és magas termeléssel nyerünk alkálifém-hipoklorit klórozószer vizes közegben történő alkalmazásával. Részletesebben a találmány szerint 2-mctoxi-nikotinsavat alkálifém-hipoklorit klórozószerrcl, homogén vizes oldószerrendszerben, 10-30 °C-on klórozunk, amely reakciót a klórozás teljessé válásáig végezzük. Ezzel az eljárással a 2-metoxi-nikotinsav igen egyszerű eljárással a korábbi klórgáz alkalmazásakor tapasztalt hátrányos jellemzők nélkül, könnyen átalakítható 5-klór-2- -metoxi-nikotinsavvá. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási 2-metoxi-nikotinsavat az alkálifém-hipokloritra vonatkoztatva 1,0 : 1,0-1,6, előnyösen körülbelül 1,0 : 1,2-1,6 arányban alkalmazzuk, hogy a molekula 5-hclyzetében a kívánt klórozást végrehajtsuk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a 3-metoxi-nikotinsavat és az alkálifém-hipoklorit reagenst homogén vizes oldószerrendszerben elegyítjük a korábban leírt mólarányban 10 ”C - 30 °C hőmérsékleten, amíg a klórozás konverziója és a kiindulási anyag 5-klór-2-metoxi-nikotinsavvá történő átalakulása teljessé nem válik. Az eljárásban alkalmazott előnyös reakciókörülmények szerint a reakciót szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten végezzük körülbelül legalább 16 óráig. Bárbmely alkálifém-hipoklorit alkalmazható, mint például lítium, nátrium vagy kálium-hipoklorit, a reakcióban előnyösen nátrium-hipokloritot alkalmazhatunk. Előnyös foganatosítási mód szerint a reakciót homogén híg, vizes nátrium-hipoklorit oldatban, például 5,25 t%-os vizes nátrium-hipokloritban végezzük, amely Clorox néven a kereskedelemben kapható. A klórozási reakció befejeződése után a kívánt 5-klór-2-metoxi-nikotinsav terméket a reakcióelegyből annak megsavanyításával, majd szűréssel, vagy megsavanyítással és alkalmas oldószerrel, például kloroformmal végzett extrakcióval nyerjük ki. Kívánt esetben a terméket tovább tisztíthatjuk ilyen célra szokásosan alkalmazott oldószenei (például hexánnal) történő eldolgozással. Mint korábban leírtuk az 5-klór-2-metoxi-nikotinsav, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, ismert vegyület és a benzolszulfonil-karbamid orálisan adagolható alacsony vércukorszint ellenes hatású anyag szintézisének alkalmas és közvetlen közbenső terméke, amint ezt D. E. Kuhla és munkatársai a 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Részletesebben az 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat először 5-klór-2-metoxi-nikotinoil- - kloriddá, majd 4-[2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamiddá alakítják, amelyet végül Kuhla és munkatársai a fent idézett közleményében leírt többlépéses eljárása segítségével vagy 1-ciklohexil-3-[4-/2-(5-klór-2-metoxi-niktoinamido)-ctil/-bcnzolszulfonil]-karbamiddá vagy l-(4-klór-ciklohexil)-3- -[4-/2-(5-klór-2-mctoxi-nikotinamido)-etil/-bcnzolszulfonilj-karbamiddá vagy l-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-endo-mctil)-3-[4-/2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil/-benzolszulfonil]-karbamiddá alakítanak át. Ennélfogva a találmány szerinti új eljárással az előnyös közbenső termék 5-klór-2-metoxi-nikotinsav állítható elő tisztán és magas hozammal egy egylépéses szelektív klórozási reakcióval, amely a korábbi szakirodalomban leírt eljárásokhoz képest nagy előnyt jelent, mivel a szintézis könnyebben és olcsóbban hajtható végre. Részletesebben a klórgáz alkalmazásának kiküszöbölésével ez annak veszélyeit és hátrányait is megszünteti és az eljárás szerinti reakció homogén reakcióelegyben hajtható végre, amely kiküszöböli a nagy térfogatú és kényelmetlen szuszpenziók alkalmazását. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A. előállítás 35 g (0,22 mól) 2-klór-nikotinsav (amely a Lonza Inc., Fair Lawn, New Jersey, terméke) 400 ml metanolban képzett kevert szuszpenziójához részletekben 25,4 g (0,47 mól) nátrium-metilátot adagolunk. A reakcióelegyet tiszta oldat képződéséig tovább keverjük, majd a tiszta elegyet acél autoklávba helyezzük és körülbelül 16 óráig (azaz egy éjjelen át) 125 ”C-on melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük (körülbelül 20 ’C), leszűrjük és a szűrőlepényt metanollal mossuk. Az egyesített szerves szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bcpároljuk és a szilárd fehér maradékot vízben oldjuk. A vizes oldat pH-értékét 6 n sósav segítségével 3,0 értékre állítjuk be, majd azonnal leszűrjük és a kivált szilárd terméket elválasztjuk. A terméket körülbelül 16 óráig (azaz egy éjjelen át) állandó súly eléréséig levegőn szárítjuk és 21,8 g (64%) tiszta 2-metoxi-nikotinsavat kapunk. Op.: 147-148 °C (irodalmi op.: 144-146 °C, Kuhla és munkatársai, 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tiszta terméket magmág5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
