202197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol előállítására
1 HU 202 197 B 2 A találmány tárgya új eljárás tiamfcnikol előállítására, közelebbről, gazdaságos eljárás a timafenikol előállítására. A tiamfcnikol igen szeles antibakteriális spektrummal rendelkezik, és antibakteriális szerként széleskörűen alkalmazzák. A 125 327/1974 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárás egyszerű eljárásként ismert a tiamfcnikol előállítására. A fenti eljárás kiindulási vegyülete a (III) képletű kloramfcnikol, amelynek nitrocsoportjál redukálják, majd diazotálják, és a kapott diazónium-vcgyülctct egy mctil-lio-fémsóval rcagállatják, majd a mctil-lio-csoportot oxidálva tiamfcnikolt nyernek. A fenti eljárás kiváló abból a szempontból, hogy a tiamfcnikolt viszonylag kevés reakciólépéssel lehet előállítani, de az eljárásnak különféle hátrányai is vannak, amelyeket alább ismertetünk, és következésképpen nem tekinthető gyakorlatban alkalmazható eljárásnak. A fenti ismert eljárás hátránya, hogy (1) a szelektivitás a kiindulási anyag nilrocsoportjának redukálása során kicsi, (2) a kapott diazónium-vegy ület kicsapódik, és így szükség van annak elválasztására, (3) a diazónium-vcgyülctct szárítani kell, így fennáll a robbanásveszély, és ez az eljárásban nem kívánatos, (4) a diklór-acetil-csoport diklór-maradckának mctil-lio-fémsóval való rcagáltatásakor, a mclil-tio-csoport kialakítása során mcllékrcakciók játszódnak le, ezáltal csökken a szelektivitás slb., amely hátrányok a termek hozamának csökkenésében nyilvánulnak meg. Széles körű vizsgálataink eredményeként, amelyeket a fenti hátrányok kiküszöbölése érdekében végeztünk, azt tapasztaltjuk, hogy ha kiindulási vegyületként egy (I) képletű vcgyülctct használunk, amely az alifás oldalláncban olyan aminocsportot tartalmaz, amelyik nincs diklór-acctilczvc, a kapott diazónium-vegyület a rcakcióközcgbcn oldott állapotban marad, így az izolálás és szárítás művelete elhagyható, és ennek megfelelően a mctil-lio-csoport kialakítását nagy szelektivitással végezhetjük, ezáltal a tiamfcnikolt hatékonyan, a műveleteket tekintve kiváló eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a fenti felismerés alapján fejlesztettük ki. A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) képletű tiamfcnikolt úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyüld aromás aminocsoportját diazotáljuk, a kapott diazónium-vegyülctct egy mctil-tio-fémsóval rcagáltatjuk, a kapott vegyüld alifás aminocsoportját diklór-acctilczzük, majd a mctil-tio-csoportot oxidáljuk; vagy a mctiltio-csoportot oxidáljuk, majd ezután végezzük a diklór-acctilczést. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyülete a D-treo-l-(p-amino-fcnil)-2-amino-propán-l,3-diol, amelynek szerkezete az (I) képlettel jellemezhető. A fenti vcgyülctct nagy szelektivitással úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű D-lreo-l-(p-nitro-fcnil)-2- -amino-propán-l ,3-diol - egy kloramfcnikol-prckurzor - nitrocsoportjál ismert módon redukáljuk. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) képletű vegyüld aromás aminocsportját diazotálva diazónium-vcgyülctct állítunk elő. A diazolálást szokásos módon végezzük, úgy, hogy az (I) képletű vcgyülctct nátrium-nitriucl rcagáltatjuk, savas oldószerben, alacsony hőmérsékleten. Az (!) képletű kiindulási vegyUlctct például savas oldószerben 1-2 órán keresztül, keverés közben rcagáltatjuk nátrium-nilriltcl, miközben a hőmérsékletet 0 és 10 "C között tartjuk. A diazotálás szelektíven az aromás aminocsoporton megy végbe, és így nem szükséges az alifás aminocsportot védeni. A találmány szerinti eljárásban a diazónium-vcgyülctct a rcakcióclcgybcn oldott állapotban kapjuk. így a mctil-tio-fémsóval való rcagáltalást a következő rcakciólépésbcn ugyanebbben a rcakióclcgybcn végezhetjük. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárásban nincs szükség a diazónium-vegyület izolálására és szárítására, amely lépések az ismert eljárásban nélkülözhetcücnck, és így a találmány szerinti eljárás a kivitelezés szempontjából kiváló. Emellett az instabil diazónium-vegyülct szárításával járó robbanásveszély is elkerülhető. Ezt követően a kapott diazónium-vcgyülctct mclil-merkaptán fémsójával rcagáltatjuk. A mctil-mcrkaptán femsői például alkálifemsók, így nátrium-, káliumsók slb lehetnek. A rcakcióhőmérséklct általában -10 'C és 50 ’C, előnyösen 0 és 40 *C között változtatható. A reakcióidő 0,5-2 óra lehet. Amint azt fent említettük, az ismert eljárásban alifás aminocsportján diklór-acclilczctt diazónium-vcgyülctct használtak, és így a mctil-mcrkaptán fémsója és a diklór-acctil-maradék között mcllckrcakció játszódott le. A találmány szerinti eljárásban ettől eltérően a diazónium-vegyülct alifás aminocsoportja nem tartalmaz diklór-acctil-maradckot, így nem áll fenn a mcllékrcakció veszélye. A rcakciólcrmékct csapadék formájában kapjuk. A csapadékot tartalmazó anyalúgot a diklór-acctilczési lépesben közvetlenül is felhasználhatjuk, de előnyösen az anyalúgot szűrjük, és a szűrőn maradi rcakciólcrmékct megfelelő oldószerben, sav hozzáadásával oldjuk, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot használjuk a következő diklór-acctilczési lépésben, ezáltal a termék hozama és tisztasága növekszik. Oldószerként a reakció szempontjából inert, poláros szerves oldószereket, például rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, ctanolt, propanolt stb.: étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimctil-étcrt stb. használhaluk. A fenti oldószerek közül előnyösen rövidszénláncú alkoholokat használunk. A használható savak közül említhetjük a szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, szénsavat stb.; és szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat slb., ezek közül előnyösek a szervetlen savak. Ezután a kapott rcakciólcrmékct megfelelő oldószerben diklór-acclilczzük. Oldószerként például rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, ctanolt, propanolt stb. használhatunk. A használt diklór-acctilcző-szcr nem kritikus, amennyiben képes az alifás aminocsoporltal savamidkötés kialakítására. A diklór-acctilcző-szcr például diklór-ccctsav-észtcr, így mclil-diklór-acctát, etil-diklór-acctát stb.; diklór-acctsav-halogcnid, például diklórccctsav-klorid, diklór-ccctsav-bromid slb. lehet. A rcakcióhőmérséklct általában 0 ős 70 *C között változhat, azonban abban az esetben, ha diklór-acctilcző-szerként diklór-acctsav-észlcrckct használunk, a rcakcióhőmérséklct előnyösen 30 és 70 *C közölt van. Abban az esetben, ha diklór-acctsav-halogcnidckct használunk, a rcakcióhőmérséklct előnyösen 0 és 10 *C közölt változhat. A reakcióidő általában 1-2 óra lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
