202195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált stirol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 195 B 6 (Swignyard et.al.: J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319 (1952) Az ecetsavas „Writhing" tesztet egéren végeztük. Módszer: Vizsgálatainkat Newbould módszere szerint fehéregereken végezzük, módosítottuk azonban az ip. adagolt ecetsav mennyiségét. Megbízhatóbb reakciókat észleltünk 0,75%-os koncentráció alkalmazása esetén 20 ml/kg koncentráció alkalmazása esetén 20 ml/kg térfogatban. Az ecetsav beadása utáni 5 és 10 perc közt minden állatnál számoltuk a jellegzetes „writhing” reakciókat és az össz „writhing” számot (5 percen belüli) a kontrollállatoknál nyert érték százalékában fejezzük ki. Az állatokat az ecetsav beadása előtt 1 órával a vizsgálandó anyagokkal, ill. vehiculummal per os kezeltük. Minden dózist 12 állaton vizsgáltunk. Eredmények: példaszám LD50 mg/kg ED50 mg/kg TI 1. 1300 160 8,1 5. 2000 155 12,9 12. 1000 50 20,0 10. 1000 153 6,5 8. 2000 178 11,2 Paracetamol 510 180 2,8 (Newbould, B. D.: Brit, J. Pharmacol. 35,487 (1969) A nikotin görcs és letalitás gátlás vizsgálatát egéren Stone módszerével végeztük. Módszer: Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injiciáltunk iv. és regisztráltuk a görcsöket, valamint 1 ólán belüli letalitást, a kezelt és a kontrollcsoport állatainál. Eredmények: példaszám LD50 mg/kg ED50 mg/kg TI 2. 2000 78 25,6 1. 1300 12 108,0 3. 1000 33 30,3 16. 1850 70 26,4 17. 1600 40 40,0 18. 2000 88 22,7 15. 2000 70 28,6 8. 2000 35 57,1 7. 2000 80 25 Trihexyphenidyl 365 20 I 1 1 H-s OO T>> (Stone, C.C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch, Int Pharmacodyn. 117,419 (1958) A táblázatokban feltüntetett terápiás-indexet (TI) a következő módon számítottuk: LDjn Terápiás index = —— ED so Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésben használatos vivő-, adalék-, és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon elsősorban trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, fájdalomcsillapító, antianginás hatású gyógyszerré alakítjuk. A gyógyszerforma egyszeri adagja 0,5-500 mg mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok savaddíciós sóit, illetve kvatcmer-ammónium-származékaiL Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: /. példa (EGYT-3721) 5.5- Dimetil-3-(E)-fenil-vinil-l-(E)-(3-dimetil-amino-propoxi-imino)-2-ciklohexén 2,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrid 50 cm3 abszolút xilolos szuszpenziójához 60 °C-on állandó kevertetés közben hozzácsepegtetjük 22,9 g (0,1 mól) 5,5-dimetil-3-(E)-fenil-vinil-2-ciklohexén-l-on-(E)-oxim 150 cm3 abszolút xilollal készült oldatát Az elegyet ezután 2 órán keresztül 60 ‘C-on tartjuk, majd a kevertetést tovább fenntartva 13,3 g (0,11 mól) l-dimetil-amino-3-klór-propán 20 cm3 xilollal készült oldatát adagoljuk be. További 6 órát 130 “C-on kevertetjük, majd 30 ‘C-ra hűtjük, 100 cm3 vízzel mossuk, majd 15 g (0,1 mól) borkősav vizes oldatával, vagy 11,0 g (0,11 mól) 36,5%vizes sósav és 50 cm3 víz elegyével extraháljuk. A 0- 5 *C-ra hűtött vizes oldatot ezután koncentrált ammónium-hidroxiddal pH-10-ig lúgosítjuk. Az olajosán elváló bázist diklór-etánnal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vákuumban frakcionáljuk. Hozam: 23,3 g (71,5%) F.p.: 178-180 ”C/25 Pa 2-(E)-buténdioát (1/1) 22,8 g (0,07 mól) bázist feloldunk 200 cm3 acetonban, 8,1 g (0,07 mól) fumársavat adunk intenzív kevertetés közben az oldathoz. A fumársav oldódását követően néhány perc után kiváló sárga pelyhes kristályokat 0 ‘C-on 3 órát kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk. Hozam: 29,9 g (96,4%) O.p.: 152-154 ‘C Analízis a C^H^NA (442,5) képlet alapján: számított: C: 67,85% H: 7,74% N: 6,33% mért C: 67,93% H:7,97% N: 6,19% U.V.: KJ = 320 nm(e = 48363) és KJ = 328 nm(e = 38973) 2. példa (EGYT-3750) 5.5- Dimctil-3-(E)-fcnil-vinil-l-(E)-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propoxi-imino]-2-ciklohexén Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az l-dimetil-amino-3-klór-propán helyett 19,4 g (0,11 mól) l-(4-metil-piperazinil)-3-klór-propánt mérőnkbe. Hozam: 33,2 g (87,0%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/2) O.p.: 218-220 ‘C Analízis a C32H43N3O9 (613,7) képlet alapján: számított: C: 62,63% H:7,06% N: 6,85% mért: C: 63,07% H: 7,12% N: 6,87% U.V.: K~. = 318 nm(e = 48388) 3. példa (EGYT-3751) 5.5- Dimetil-3-(E)-fenil-vinil-l-(E)-(2-dimetil-amino-etoxi-imino)-2-ciklohexén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
