202195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált stirol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 195 B 2 Találmányunk új, (I) általános képletű, gyógyhatású helyettesített stirol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű szubszti tuált stirol-származékok, savaddíciós sóik trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, antiepileptikus, antiparkinson, fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő, gyomorsósav-szekréciógátló és antianginás hatással rendelkeznek. A képletben A 2-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilénláncot,/?1 ésR2 külön-kiilön hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot jelent, vagy R3 és R* egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoportot, vagy R3 és R* a nitrogénatommal együtt 4-6 tagú telített heterogy űrűt jelent, amely adott esetben második heteroatomként egy oxigénatomot vagy egy -NH-csoportot - az utóbbi adott esetben a hidrogénatom helyett 1-3 szénatomos alkil- vagy benzil-szubszlituenst hordozhat - tartalmazhat Az (I) általános képletű új szubsztituált stirol-származékok fogalmába tartozik természetesen azok valamennyi lehetséges sztereo izomerje és ezek keveréke is. Az (I) általános képletű új szubsztituált-stirol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű stirol származékot - ahol Y: O-atomot, vagy =N-OH csoportot jelent, R1 és R2 jelentése a fentivel azonos - egy (III) általános képletű amino-alkil-származékkal - a képletben R3, R* és A jelentése azonos a fent megadottakkal és X jelentése halogénatom vagy H2N-O- csoport - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében. A (II) általános képletű stilbén-származékokat izoforon és valamely aromás aldehid reakciójával, önmagában ismert módon állítjuk elő. Azokat a (ül) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése a H2N-0- csoport, a J. Pharm. Sei. 58 138-140 (1969) szerint állítjuk elő. Azok a (ül) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése halogénatom, ismertek és kereskedelmi forgalomban vannak. A (II) általános képletű stilbén-származékok és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen valamely inert oldószerben vagy oldószer elegyben hajtjuk végre. Inert oldószerek például az alkoholok (célszerűen etil-alkohol), piridin, alkil-piridinek, trietil-amin, benzol és homológjai (úgymint toluol, xilol, krezol stb.) éterek, (például: tetrahidrofurán, diizopropil-éter, dibutil-éter stb.) dimetil-formamid, dimetil-acelamid vagy ezek keverékei, dimelil-szulfoxid és víz. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során bázikus kondenzálószereket alkalmazunk. Kondenzálószerként X és Y jelentésétől függően alkálifémet - célszerűen nátriumot - alkálifém-amidot (célszerűen nátrium-hidroxidot) vagy alkálifém-hidroxidok keverékét - úgymint nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid keverékét - vagy szerves bázisokat, úgymint piridint, pikolint, trietil-amint stb. használunk. A reakciót tág hőmérsékleti határok között hajtjuk végre, 25 'C-tól a felhasznált oldószer forráspontjáig, célszerűen 50-130 *C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - kívánt esetben - ismert módon gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az addíciós sók előállítására használhatunk például hidrogén-halogenideket, kénsavat, maleinsavat, foszforsavat, citromsavat, borkősavat, ecetsavat, propionsavat, fumársavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat stb. Vizsgálataink során az (I) általános képletű vegyületek kis toxieitásuk mellett (LD*, értékeik 1000-2000 mg/kg körüli érték) több teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Az észlelt biológiai hatások közül a legjelentősebbek a hexobarbitál narkózis potencírozó hatás, motilitás gátlás, tetrabenazin ptózis antagonizmus, yohimbin toxieitás teszt, pentetrazol görcs gátlás, maximális elektroschok gátlás, ecetsav „Writhing” teszt, valamint nikotin görcs és letalitás gátlás. Az akut toxieitás vizsgálatot CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú fehéregereken végeztük, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. A toxieitási adatokat Litchfield- Wilcoxon módszerével határoztuk meg. [Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol, exp. Then 96,99 (1949)] A hexobarbital narkózis potencírozó hatást fehéregéren vizsgáltuk. Módszer: 6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon. Értékelés: A kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált ED^ értéket számítottunk. példaszám LDso mg/kg ED50 Terápiás index LDso / ED50 16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 12 1000 100 10,0 11 2000 140 14,3 8 2000 180 11,1 Meprobamát 1100 260 4,2 Chlordiazepoxid 520 10 62,0 A motilitás gátlást egéren vizsgáltuk. Módszer: Kísérleteket Borsy és mtsai módszere szerint végeztük 10 csatornás, Dews rendszerű készülékben, csatornánként 3-3 egéren. A vizsgálandó anyag, ill. a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük az állatokat a készülékbe és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Eredmények: Kísérleti adatainkat összefoglaló táblázatban szemléltetjük, ill, kísérletenként a megfelelő statisztikákkal dokumentáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
