202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására
5 HU 202 194 B 6 rán megállapítjuk a kísérleti vegyülctnek azt a koncentrációját, amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-fenil-alanil-L-argininből patkányveséből nyert neutrális endopeptidáz készítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét. A találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket A kísérlet során nagyméretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatban oldva. Előre lemért kémcsövekbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátrium-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-klorid-oldatot injektáltunk. Embernél a magas vérnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtclenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában 4 és 800 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. így tehát jellegzetesen egy felnőtt 2-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. A tabletták és a kapszulák a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- étvágy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Intravénás beadáls esetén a jellegzetes egyszeri dózis 1-400 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelentkező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség. A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában történik. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy az említett anyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók injektálással parentcrálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás esetén a leginkább célszerűen steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt. Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, de más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyeket az orvos célszerűnek talál a vérnyomás szaelégtelenség vagy veseelégtelenség vagy más rendellenességek kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók különböző kardiovaszkuláris ágensek, így ACE-inhibitorok, például Captopril vagy Enalapril kíséretében a magas vérnyomás kezelésénél a vérnyomás szabályozásának megkönnyítésére, vagy pedig digitális vagy más szívstimuláns vagy egy ACE-inhibitor kíséretében kongesztív szívelégtelenség kezelésére. További lehetőségként jelentkezik egyidejűleg kalcium-antagonisták (például Nifedipine vagy Diltiazem), béta-blokkolók (például Atenolol) vagy alfa-blokkolók (például Prazosin) használata, a kezelőorvos belátása szerint A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületek beadhatók exogén ANF vagy ennek valamelyik származéka vagy egy rokonszerkezetű diuretikus/natriuretikus hatású peptid vagy peptidfragmens vagy más, ANF-génnel rokon peptid (például a Vesely, DL. és munkatársai által a Biochem. Biophys. Res. Comm., 143.186 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett peptidek) kíséretében. A találmány szerinti vegy öleteket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítmények felhasználhatók többek között magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklikus ödéma, Menier-kór, hiperaldoszteronizmus, tüdőödéma, ascitesz, fokozott kalciumvizelés, zöldhályog, asztma, gyulladások, fájdalom, epilepszia, emocionális zavarok, elmebaj, öregkori zavarodottság, elhízás, gasztrointesztinális rendellenesség (beleértve a hasmenést), túlzott veseműködés, fehérvérűség és gyomorsav-szekréció módosítására. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan, a Merck amerikai cég „Kiesclgel 60 Fís*” márkanevű lemezén vizsgáltuk. Az NMR-spektrumokat Nicolet QE-300 típusú spektrométerrel vettük fel és a várt szerkezetekkel összhangban lévőknek találtuk. A vékonyrélegkromatográfiás Rfértékek a következők: A példa sorszáma Rr-énék Oldószerrendszer A példa sorszáma Rr-érték Oldószerrendszer 65 0,25 13 83 0,40 10 66 0,25 3 85 0,25 1 67 0,15 3 87 0,35 10 68 0,25 3 94 0,39 10 69 0,5 14 95 0,30 3 70 0,45 3 96 0,45 10 71 0,15 3 97 0,33 10 72 0,30 3 98 0,20 10 73 0,15 3 99 0,23 10 74 0,30 3 100 0,50 10 75 0,25 3 102 0,30 3 76 0,20 3 104 0,58 10 77 0,25 3 106 0,30 10 78 0,30 3 108 0,30 10 79 0,50 3 109 0,27 10 80 0,23 10 110 0,30 10 81 0,42 10 Oldószerrendszer 3) diklór-metán, metanol, ecetsav 90:10:1 10) metil-izobutil-keton, ecetsav, víz 2 : 1: 1 (felső fázis) 13) diklór-metán, metanol 9 :1 14) diklór-metán, metanol 7: 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
