202188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin-származékok előállítására
15 HU 202 188 B 16 1,77 g kívánt terméket kapunk. Rf=0,37 (eluálás szilikagélről 10%-os koncentrált ammonWmctanol eleggyel). F reakciólépés. 1,18-bisz(hidroxi)-5,14-bisz-(t-butoxi-karbonil)-5,14-diazaoktadekán 1,77 g E reakciólépés szerinti vegyület, 2,97 g (0,0136 mól) di-t-butil-dikarbonát, 3 ml trietií-amin és 50 ml diklór-metán keverékét egy éjszakán át keverjük. A rcakcióelegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, 200 ml 0,5 N sósavval, majd 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékból gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, eluens 75%-os etil-acetát) kapjuk meg a kívánt termékek Rf = 0,29 (eluálás szilika gélről, 75%-os elil-acetát/hexán eleggyel). G reakciólépés. 1,18-bisz(metánszulfonil)-5,14-bisz(t-butoxi-karbonil)-5,14-diazaoktadekán 3,0 g F reakciólépés szerinti vegyület, 3,3 ml trietil-amin és 70 ml diklór-metán keverékét lehűtjük. Cseppenként 1,22 ml/10 ml diklór-mctánban oldott mezil-kloridot adunk hozzá és a kapott elegyet 0 ‘C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml diklór-metánban öntjük, 100 ml 1 N ecetsavval, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyors-folyadékkromatografáljuk (szilikagél, 60%-os etil-acetát/hcxán elegy), így 3,5 g kívánt terméket kapunk. Rf = 0,39. H reakciólépés. 1,18-bisz(2 3-butadienil)-l $ ,14,18-tetra-( t-butoxi-karbonil)-l ,5 ,14,18-tetraazaoktadekán 3,5 g G reakciólépés szerinti vegyület, 1,74 g nátrium-jodid és 0,51 g nátrium-hidriddel (60%-os olajban) mosott hexán 12 ml dimetil-formamidban készített keverékét 2,16 g N-(t-butoxi-karbonil)-2,3-bután-dienil-aminnal (B reakciólépés szerinti vegyület) keverjük össze és a kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 350 ml etil-acetátot adunk, majd négyszer 50 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékból gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, 30%-os etil-acetát/hexán elegy) 0,5 g kívánt terméket kapunk viszkózus olaj formájában. Rt = 0,39 (eluálás szilikagélről, 25%-os etil-acetáyhexán eleggyel). / reakciólépés. 1,18-bisz(23-butadienil)-l $,14,18-tetraazaoktadekán HCl 0,5 g II reakciólépés szerinti vegyületet feloldunk 2 ml etanolban és keverés közben 10 ml dietil-éteres 2 N sósavval kezeljük az elegyek Ezután a keverést egy éjszakán át tovább folytatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a száraz anyagot vákuumban megszárítva 0,22 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 283-284 *C (bomlás). Az előbbiekben leírt eljárásokat alkalmazva az alábbi (I) általános képlctű vegy ületeket állíthatjuk elő, ahol az R csoportok terminális R csoportok és az R csoportok közti molekularész „poliamin molekularészt”. Poliamin molekularész Terminális R csoportok 3-8-3 bisz-metil-3-8-3 bisz-etil-3-8-3 bisz-propil-3-8-3 bisz-butil-3-8-3 bisz-t-butil-3-8-3 bisz-fenil-3-8-3 bisz-naftil-3-8-3 bisz-[(fenil)-metil]-3-8-3 bisz-[2-(fenil) -etil ] -3-8-3 bisz-[(naftil)-metil]-3-8-3 bisz-[2-(l-naftil)-etil]-3-8-3 bisz-[2,3-butadienil]Hasonló módon előállíthatjuk ezen vegyületek 2-8- 2,4-8-4,5-8-5 és 6-8-6 analógjait is, valamint azokat az analógokat, ahol a poliamin molekularész az alábbi táblázat szerinti: Poliamin molekularész 2-4-2 3-4-3 4-44 5-4-5 6-4-6 2-5-2 • 3-5-3 4-5-4 5-5-5 6-5-6 2-6-2 3-6-3 4-6-4 5-6-5 6-6-6 2-7-2 3-7-3 4-7-4 5-7-5 6-7-6 2-9-2 3-9-3 4-9-4 5-9-5 6-9-6 2-10-2 3-10-3 4-10-4 5-10-5 6-10-6 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek protozoák okozta fertőzések következtében létrejött betegségek gyógyításában használhatók. A vegyületek együttesen alkalmazhatók valamilyen omitin dekarboxiláz inhibitorral vagy arginin dekarboxiláz inhibitorral; ez az együttes terápia elősegíti a vegyületeknek a kezelt betegségre gyakorolt hatását Általános koncepció szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek intracelluláris vagy extracelluláris életmódot folytató protozoa paraziták okozta betegségek kezelésében egyaránt alkalmazhatók. Ilyen protozoák a következő törzsekbe tartozó paraziták lehetnek: Plasmodium (ide értendők az olyan fajok, mint a vivax, malariae, ovale, falciparum, knowlesi, berghei, vinckei, chabaudi, gallinaceum és lophurae); Leishamania (péládul a következő fajok: donovani, tropica, btaziliensis és mexicana); Babesia (így a bocis, rodhaini és microti fajok); Trypanosoma (a stercoraria osztályból), (például acruzi faj: megkell említeni, hogy ez a faj olyan trypanosoma, amely arginin dekarboxilázt használ poliamin mctabolizmusában és így együttes terápia alkalmazható A DC inhibitorral); Toxoplasma (péládul a gondii faj); és Theileria (például: parva). A vér sejteken belül élő protozoa paraziták közé tartozik a Trypanosoma (a salivaria osztályból), (például a következő fajok: rhodesiense, gambiense, brucci, evansi, equinum, equiperdum congolense és vivax). Trichomonas (például a faginalis, foetus és gallinae fajok); Penumocystis carini; Eimeria (például a tenella, necatrix és brunetti fajok); Cryptosporidia és Giardia (például a Lamblia faj). Mindezen protozoák ismertek, amint ismertek azok a betegségek is, amelyeket ezek a protozoák okoz. így a találmány oltalmi körébe tartozik az (1) általános képletű vegyületeknek a fenti protozoák által okozott betegségek gyógyításában való alkalmazása, adott esetben a megfelelő omitin vagy arginin dekarboxilázzal együtt alkalmazva. Fontos humán betegségek, ahol szükség van az új terápiára: Amebiasis, Malaria, Leishmaniasis, Trypanosomiasis, Toxoplasmosis, valamint az olyan kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
