202184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terc-butil-3-oxobutirát előállítására
1 HU 202 184 B 2 A találmány tárgya eljárás terc-butil-3-oxobutirát nagyipari méretekben is alkalmas előállítására. A terc-butil-3-oxobutirát igen fontos kiindulási anyag a legkülönbözőbb területeken, így például a mezőgazdasági vegyszerek, gyógyszerek, valamint különböző színezék anyagok előállításánál. A terc-butil-3-oxobutirát kiindulási anyagként való felhasználását ismertetik például a következő irodalmi helyeken: „Chemical Reviews”, 86, pp. 248-249 (1986), „Organic Synthesis Collective”, 5, pp. 144-157 (1962). A terc-butil-3-oxobulirát előnyösen alkalmazható továbbá kiindulási anyagként például a gyógyszeriparban, így például az amino-tiazol-cefalosporinok, így például a cefmenoxim előállításánál. Az amino-liazol-ccfalosporinok igen sok fajtáját alkalmazzák jelenleg antibiotikumként igen széles hatásspektrumú antimikróbás hatása révén. E vegyületek kémiai szerkezetét, farmakológiai hatását, valamint előállítási eljárását például a következő helyeken ismertetetik: „Angewandte Chemie: International Edition in English” 24, pp. 180-202 (1985), Journal of Antibiotics” 38, pp. 1738-1751 (1985). Ezen ismert előállítási eljárásoknál a terc-butil-3-oxo-bulirátot az amino-tiazol-rész előállításánál alkalmazzák kiindulási anyagként A tcrc-butil-3-oxobutirátot kiindulási anyagként alkalmazó amino-tiazol-cefalosporin előállítási eljárást ismertetnek például a következő helyeken: Journal of Antibiotics” 78, pp. 1738-1761 (1985), 41 07 380, 41 91 673. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A terc-butil-3-oxobutirátot ismert eljárások szerint úgy állítják elő, hogy a tcrc-butil-alkoholt diketénnel reagáltatják nátrium-acetát jelenlétében [„Organic Synthesis”, 42, pp. 28-29, (1962)]. A terc-butil-3-oxobutirát ismert előállítási eljárásainak azonban több hátránya van, így például: (1) a reakciót szükségszerűen relatíve magas hőmérsékleten - 110-115 ‘C - kell végezni, amely a reakciókeverék erős elszíneződését, valamint melléktermékként dchidro-ecclsav keletkezését hozza magával legtöbb esetben, és így a reakciót követően különböző tisztítási eljárásokat, így például desztillációt kell alkalmazni, mielőtt a következő reakciólépésben a kapott vegyUlctct felhasználnák, vagy (2) a kitermelés nem mindig megfelelő. Ennek megfelelően az ismert eljárások ipari méretű gyártásra nemigen alkalmasak. Kísérleteink során felismertük, hogy terc-butil-3- -oxobutirátot állíthatunk elő nagy tisztasággal, nagy kihozatallal és nem várt módon enyhe körülmények között, ha tercier-butil-alkoholt diketénnel reagáltatunk 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében. Az ily módon nyert terc-butil-3-oxobutirátot tartalmazó reakciókeverék további tisztítás nélkül alkalmazható a további reakciólépésben. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás terc-butil-3-oxobutirát ipari méretekben való előállítására, amely során tercier-butil-alkoholt diketénnel reagáltatunk 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében. 4-(terc-amino)-piridinként olyan piridin-származékokat alkalmazunk, amelyek a 4-es helyzetben aminocsoportot tartalmaznak. Ilyen vegyületeket például az (1) általános képlettel írunk le, amely képletben Q1 és Q2 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal ciklusos aminocsoportot képeznek. Az (1) általános képletben a Q1 vagy Q2 alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport. Amennyiben Q1 és Q2 együttesen ciklusos aminocsoportot jelentenek, ez például piperidino, 4-metil-piperidino vagy pirrolidino-csoporL Az (1) általános képlctű együletek képviselői például a következők: 4-(dimetil-amino)-piridin, 4-(dictil-amino)-piridin, 4-(di-n-propil-amino)-piridin, 4-(diizopropil-amino)-piridin, 4-(N-mctil-N-etil-amino)-piridin, 4-(N-ctiI-N-n-propil-amino)-piridin, 4 -pirrolidino-piridin, 4-(4-metil-pirrolidino)-piridin, 4-pipcridino-piridin. Ezen 4-(tcrc-amino)-piridin vegyületeket a reakció lejátszódása után visszanyerhetjük, és ismételten felhasználhatjuk. Előnyös (1) képlctű vegyületek a 4- -(di/1-3 szénatomos alikl/-amino)-piridin-vegyületek, így például a 4-(dimetil-amino)-piridin. A 4-(tcrc-amino)-piridin vegyületek katalitikus mennyiségben képesek a reakciót gyorsítani, mennyiségük általában 0,001-1 mól, 1 mól tcrc-butil-alkoholra számolva, előnyösen 0,001-0,02 mólt használunk. A reakciót általában oldószer jelenléte nélkül végezzük, de kivitelezhetjük nem-protonos, inert oldószer jelenlétében is. Ilyen oldószerek például a következők: nitrilek, így például acetonitril, éterek, így például tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-ctán, dioxán vagy dietil- - éter, halogénezett szénhidrogének, így például metilénklorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, észterek, így például etil-acetát, butil-acetát, amidok, így például N,N-dimctil-formamid vagy N,N-dimctil-acctamid, szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol, hexán vagy pentán, vagy ezen oldószerek elegye. A ncm-protonos szerves oldószereket általában 0,2-20 liter mennyiségben alkalmazzuk 1 mól terc-butil-alkoholra számolva, előnyösen 1-5 litert alkalmazunk. A diketén mennyisége általában 1 mól 1 mól tercier-butil-alkoholra számolva, de a mennyiség lehet 0,5-1,5 mól közötti érték is. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a diketént a tcrc-butil-alkohol és 4-(terc-amino)-piridin keverékéhez adagoljuk, akár oldószer alkalmazása nélkül is. A reakció hőmérséklete általában 0 *C és 100 ‘C, előnyösen 25 'C és 80 ‘C közötti érték. Mivel a reakció exoterm, melegítés nem szükséges az említett hőmérséklet-intervallumok fenntartására. Amennyiben a reakció során a hőmérséklet túl magasra emelkedne, a kívánt hőmérsékletet hűtéssel állítjuk be. A hűtést általában ipari hűtővízzel végezzük, a 0 ”C hőmérsékletre vagy annál alacsonyabb hőmérsékletre való beállítás folyékony nitrogénnel - mint ami eddig szükséges volt a diketén polimerizációjának megakadályozására - nem szükséges. A reakció hőmérséklet fenntartása érdekében előnyös, ha a diketént cseppenként adagoljuk. Az adagolás ideje általában 0,2-10 óra, előnyösen 0,3- 3 óra, de ettől eltérő időket is alkalmazhatunk. A diketén adagolásának megfelelő megválasztásával biztosíthatjuk, hogy a reakció melegítés és hűtés nélkül legyen kivitelezhető. A diketén beadagolása után szükséges reakcióidő függ attól, hogy milyen oldószert alkalmaztunk, ha alkalmaztunk, a reakció hőmérsékletétől, és értéke általában 0,2-5 óra, előnyösen 0,3-2 óra. A találmány szerinti eljárással nyert terc-butil-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
