202183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes diarilszármazékok előállítására
17 HU 201 183 B 18 Elemanalízis a C^H^O; képlet alapján: számított: C 71,70; H6.02; mért: C 71,94; H6,18. 85. [5-(3-Karboxi-benzoil)-2-(/6-/2-metoxi-fenil/-5-hexeniI/-oxi)-fenil]-propánsav, 33% termelés, op.: 132-136 *C Elemanalízis a C^H^O? képlet alapján: számított: C 71,70; H6,02; mért: C 71,98; H6,07. 86. [5-(3-Karboxi-benzoil)-2-(6-/3-metoxi-fenil/-hexiloxi)-fenil]-propánsav, 76% termelés, op.: 88- 90 *C Elemanalízis a C^^O, képlet alapján: számított: C 71,41; H6,39; mért: C 71,62; H6,61. 87. [5-(3-Karboxi-benzoil)-2-(6-/2-metoxi-fenil/-hexiloxi)-fenil]-propánsav, 74% termelés, op.: 125— 127 'C Elemanalízis a képlet alapján: számított: C 71,41; H 6,39; mért: C 71,67; H6.56. 88-89.példa A68. példában előállított termékből sorrendben a 73. és 74. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 88. [5-(3-/Etoxi-karbonil/-benzoil)-2-(/6-(4-/mctil-szulfinil/-fenil)-5-hexenil/-oxi)-fenil]-propánsav, etilészter, 73% termelés, olajos anyag. Elemanalízis a C^H^OyS képlet alapján: számítou: C 69,19; H6,43; mért: C 69,00; H6.73. 89. [5-(3-/Etoxi-karbonil/-benzoil)-2-(/6-(4-/metil-szulfonil/-fenil)-5-hexenil/-oxi)-fenil]-propánsav etilészter, 68% termelés, olajos anyag. Elemanalízis a C^H^Cy» képlet alapján: számított: C 67,31; H 6,31; mért: C 67,14; H6,54. 90-91. példa A megfelelő diészterekből kiindulva a 20-29. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 90. [5-(3-Karboxi-benzoil)-2-(/6-(4-/metil-szulfinil/-fenil)-5-hexenil/-oxi)-fenil]-propánsav, 71,8% termelés, op.: 119-122 ‘C Elemanalízis a C30H30O7S képlet alapján: számított: C 67,40; H 5,66; mért: C 67,96; H5,55. 91. [5-(3-Karboxi-benzoil)-2-(/6-/4-(mctil-szulfonil)-fenil/-5-hcxenil/-oxi)-fenil]-propánsav, 70% termelés, op.: 148-150*C Elemanalízis a CsoH^OgS képlet alapján: számított: C 65,44; H5,49; mért: C 65,68; H5.45. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű anyagok alkalmazhatók bármely olyan betegség kezelésére, amelyeket a leukotrién B4 vagy D4 túlzott felszabadulás idéz elő. Ezek a betegségek magukban foglalják az azonnali hiperérzékenységi reakciókat mint például az asztmát. Az utóbbi években kimutatták, hogy a krónikus hörghurutban szenvedő betegek köpetében [Tumbull és munkatársai,Lancet II, 526 (1977)], illetve a cisztás elfajulásban szenvedők köpetében [Cromwell és munkatársai, Lancet n, 164 (1981)], leukotriének találhatók, és ennek alapján feltételezik, hogy ezeknek a betegségeknek a patológiájában a leukotriének szerepet játszanak. Ezen túlmenően Lewis és munkatársai [Int. J. Immunopharmacology, 4,85 (1982)] kimutatták, hogy a reumás ízületi nedvben lévő anyag, az LTD* antitesttel antigén reakciót ad. Ez a permeabilitás faktorok létezését jelzi, amelyek az LTB4-gyel együtt megnövelik a gyulladási folyamatot a beteg ízületekben. Ennél fogva a találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak kell legyenek a krónikus hörghurut, a cisztás elfajulás és lehetségesen a reumás ízületi gyulladás tüneteinek javítására, amiatt, hogy a leukotrién antagonista hatással rendelkeznek. A leukotriének „túlzott felszabadulása” elnevezés alatt a leukotriének olyan mennyiségét értjük, amely elegendő az adott ilyen mennyiségre jellemző betegség kiváltásához. Az a leukotrién mennyiség, amelyet túlzottnak tekintünk, több tényező függvénye. így például függ attól, hogy mely leukotrién(ek)ről van szó, egy adott betegség kialakulásához mekkora leukotrién menynyiségre van szükség és milyen emlősről van szó. Mint a szakember számára világos annak mértéke, hogy egy túlzott leukotrién felszabadulással jellemezhető betegségben szenvedő emlős esetében az (I) általános képlctű találmány szerinti vegyülettel való kezelés mennyire sikeres, azzal mérhető, hogy az adott betegség szimptomáit mennyire csökkenti vagy előzi meg. A leukotrién D* antagonista hatást az alábbi tesztvizsgálat segítségével határoztuk meg: Hím, 200-450 g tömegű Hartley tengerimalacokat lefejezéssel megöltünk és a csípőbél végződésének egy részét eltávolítottuk, az üreget megtisztítottuk és a szövetet 2,5 cm darabokra vágtuk. A csípőbelet 10 ml szövetfürdőbe helyeztük, amely Krebs-hidrogénkarbonát oldatot tartalmazott, amelynek összetétele mmól/1 értékben: KC1, 4,6; CaCl2, 2H20, 1,2; KH2P04, 1,2; MgS04.7H20,1,2; NaCl, 118,2; NaHC03,24,8; és dextróz 10,0. A fürdőfolyadék hőmérsékletét 37 *C-on tartottuk és 95% oxigén 5% széndioxid elegyével levegőztettük. Ezen túlmenően a puffer 1 x lri6 mól atropint is tartalmazott a bél spontán aktivitás csökkentésére. Izometrikus méréseket végeztünk Grass FT03C erő-elmozdulás átalakító segítségével és ezt egy Grass poligráfon regisztráltuk mint erő gramm változást Passzív erőként 0,5 g-ot alkalmaztunk a szövetekre. Megfelelő kiegyenlítődési időtartam eltelte után egyszeres maximális kontroll válaszokat mértünk tiszta LTD4 adagolás hatására. A béldarabot 5 percig a vizsgált hatóanyag hatásának tettük ki, majd a kontroll LTD4 koncentrációt adtuk a szövetfürdőhöz. A bél LTD4-re adott válaszát a hatóanyag jelenlétében összehasonlítottuk a hatóanyag nélküli válasszal. Ezután az LTD4 antagonizmus részletesebb analízisét végeztük. Ezekben a kísérletekben kumulatív koncentráció-válasz görbéket kaptunk az LTD4-re tengerimalac végbél és légcső esetében. Ezt 30 perces inkubálás követte a vizsgált hatóanyag különféle koncentrációival. A LTD4 koncentrációválasz görbét ezután az antagonista jelenlétében megismételtük. Egy szövet esetében csak egy antagonista koncentrációt alkalmaztunk. A KB értékeket Furchgott [Ann. N. Y. Acad. Sei., 139,553 (1967)] módszerével számoltuk az alábbi összefüggést alkalmazva: Antagonista “ Dózis -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 #■ 10
