202120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények polimer diszperziókkal történő filmbevonására
HU202120B Eudragit L 30 D 3 Poli(MAS-EA) pH 5,5 felett oldódik Eudragit EN 30D Poli(EA-MMA) oldhatatlan, hidrofób Eudragit RS 30D Poli(EA-MMATAM) oldhatatlan, nehezen átjárható Eudragit RS 30D Poli(EA-MMATAM) oldhatatlan, könnyen átjárható A fenti diszperziókkal történő filmbevonásra a termékeket előállító Rohm Pharma cég számos technikai leírást közöl, azonban ezek egyike sem tudja teljesen kiküszöbölni a polimer látex diszperziók előbb említett hátrányait. Ezeknél a technológiáknál pigmentanyagok kiülepedésének gátlására polioxietüént, polivinilpirrolidont, vagy hidroxipropilmetilcellulózt, alkalmaznak (Acta Pharm. Technoi. 32(3) 146-152 1986: Acta Pharm. Technoi. 31(2) 98-108;,A lakk-drazsírozás gyakorlata” Rohm Phamra GmbH Weieterstadt, 1983, 64-74. oldal.) Afenti közleményekben leírt recepturák szerinti, pigmentanyagokat tartalmazó bevonófolyadékokat a bevonás során állandóan kevertclni kell - de intenzív keverést nem szabad alkalmazni! - ez a keverés megakadályozza a bevonófolyadék-tartályban a szuszpnedált pigmentanyagok kiülepedését, de a porlasztó rendszer csővezetékében - amely különösen az üzemi berendezések esetében több méter hosszú - már nem biztosítja a bevonó folyadék szuszpenzióstabilitását, és a pigmentanyagok a csővezetékben, illetve a porlasztófejben kiülepednek, ami a porlasztónyílás eltömödését okozhatja, illetve jelentősen megnehezíti a berendezés tisztítását. A kiülepedett pigmentanyagok ugyanakkor minden egyes gyártási tételnél a porlasztórendszer gondos tisztítását teszik szükségessé, mivel a következő bevonás indításakor az adagoló szivattyúban lerakodott szemcsék továbbjutva a porlasztófej nyílását eltömik. A fenti megfigyeléseinket a Rohm Pharma cég tapasztalatai is megerősítik, mivel az egyik legutóbbi ismertetjőjükben „Practical Course in Laquer Coating (1986) 144. oldal, a vizes diszperizókkal történő filmbevonásról a következőket írják: Ha a lakkdiszerpzióban pigmenteket, vagy egyéb szilárd anyagokat szuszpendálunk a szedimentáció meggátlása érdekében, a bevonó szuszpenziót a bevonás teljes ideje alatt állandóan kevertetni kell. Ugyanezen okból a porlasztófejhez vezető csővezetéket a lehető legrövidebben kell kiépíteni. A technika jelenlegi állása szerint tehát a vizes pigmentdiszperziókkal történő filmbevonás fenti problémái még megoldatlanok. A vizes polimerdiszperziókkal készült pigmentszuszpenziók stabilitásának növelésére végzett kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az Eudragit márkanevű etilakrilát/metakrilsav, etilakrilát/metilmetakrilát kopolimert tartalmazó pigmentszuszpenziók stabilitása teljes mértékben biztosítható, ha a pigmentszuszpenzió 0,05-0,5%, előnyösen 0,1-0,2% xanthan gumit tartalmaz. A xantham gumi természetes poliszacharid, amelyet a Xanthomonas Campestris baktérium termel. A xantham gumi váza a cellulózéhoz hasonlóan béta 1,4-glukan egységekből áll, míg az oldalláncok mannóz-acetátot, mannózt és glukoronid savat tartalmaznak. Az átlagos molekulatömege néhány millió Dalton. A xantham gumit a gyógyszeriparban nyújtotthatású tabletták vivőanyagaként és gyógyszeres szuszpenzók stabilitásának növelésére alkalmazzák, ezért nem volt előre várható, hogy a vizes polimer látexdiszperziókat tartalmazó szuszpenziók stabilitását, amelyet a gyógyszeriparban alkalmazott egyéb szuszpenzióstabilizátorok (polivinilpirrolidon, hidroxipropilmetücellulóz, polioxietüén) nem tudják biztosítani - xantham gumi alkalmazásával tökéletesen biztosítani lehet. A szakember előtt ismert, hogy a diszperizók stabilitását a diszpergált részecskék és a diszperziós közeg közötti bonyolult kölcsönhatások (felületi feszültség, adszorpció, határfelületi elektromos töltés, stb.) befolyásolják, így a diszperziók stabüitása előre nem jósolható meg. Különösen igaz ez olyan esetekben, amikor a szuszpenzió szilárd részecskéket és koagulálásra igen érzékeny polimer látex részecskéket egyaránt tartalmaz. A stabil szuszpenziók előállítására ezért mindig esetenként kell az optimális stabilizáló anyagot megkeresni. Az előzőeket alátámasztja az a tapasztalatunk, hogy a xanthan gumit sem lehet minden Eudragit vizes diszperziónál szuszpenzióstabilizálásra alkalmazni. Tapasztalatunk szerint jól alkalmazható az etilakrilát és metakrilsav monomert tartalmazó Eudragit L 30D vizes diszperzió és az etilakrilát és metilmetakrilát monomert tartalmazó Eudragit NE 30D vizes diszperzió esetén, de az Eudragit RS 30D és az Eudragit RL 30 vizes diszperzióknál, amelyek az etilakrilát és metilmatakrilát monomereken kívül 2,5 tömeg%, illetve 5 tömeg% trimetilammónium-metilmetakrilát-klorid monomert is tartalmaznak a xanthan gumi a kopolimer koagulálódását okozza, és így a szuszpenzió stabilitásának javítására nem alkalmazható. Találmnyunk tehát a vizes etüakrüát (metakrüsav) metilmetakrilát kopolimer látexdiszperziókkal történő filmbevonásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárásnál az etüakrüát (metakrüsav) metilmetakrilát kopolimer látex vizes diszperziójában szuszpendált pigmentanyagok szuszpenziós stabilitásának biztosítása érdekében a szuszpenzióhoz 0,05-0,5%, előnyösen 0,1-0,2% xanthan gumit adunk. A xanthan gumi hozzáadását oly módon végezzük, hogy a xanthan gumit vízben oldjuk, majd a pigmentanyagokat ebben a kolloid oldatban szuszpcndáljuk, és végül a pigmentszuszpenziót és a kopolimer látex diszperzióját egymással elegyítjük. A fenti módon előállított bevonószuszpenziók stabilitása rendkívül jó, a pigmentanyagok kiülepedése 24 órai állás után is minimális, így nincs szükség az elkészített bevonószuszpenziónak a bevonás során történő kevertetésére, és a bevonórendszer csővezetékeiben sem következik be a pigmentanya -4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
