202112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202112B tát 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot részletesen adagolt Dowex 50(H) ioncserélő gyanta segítségével pH - 4-5 értékre állítjuk. A gyantát kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízzel és éterrel kirázzuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk. így 0,18 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 194- 196 *C. Elemanalízis: számolt C 52,36% H 5,49% N 10,23% talált C 52,35% H 5,13% N 10,23%. 2. példa 2’-Dezoxi-5-etinü-citidin 250 mg (0,66 mmól) 2c) példa szerinti vegyület 3.0 ml dioxán/tömény vizes ammónia/víz 3:2:1 elegyben felvett oldatát 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 1,0 ml 880 ammóniát adunk hozzá és további 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etanollal tovább pároljuk. Amaradékot etanollal eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. így 120 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 162-165 ”C. Etanolból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 190- 193 *C. Elemanalízis: számolt C 52,58% H 5,22% N 16,73% talált C 52,80% H 5,20% N 16,38%. 3. példa l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-etinU-uracü a) Cr,2’-Anhidro-uridin 10 g (0,04 mól) uridint 20 ml meleg, száraz dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 11,4 g (0,06 mól) difenil-karbonátot és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az oldatot a széndioxid fejlődés befejeződéséig (mintegy 30 perc) 150 *C hőmérsékleten keverjük. Hűtés után 200 ml éterre töltjük intenzív keverés közben. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és metanolból átliistályosí tjük. így 7,2 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont 235-240 *C. b) l-(béta-D-Arabino-/uranozil)-uracil 7.0 g (0,03 mól) a) lépés szerinti vegyületet 585 ml etanol/víz 1:1 elegyben oldunk és 41 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd részletekben adagolt Dowex 50(H) ioncserélő gyantával pH - 4-5 értékre állítjuk. A gyantát kiszűrjük és 100 ml etanol/víz 1:1 eleggyel mossuk. Aszűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 5,51 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 220-223 °C. c) 1 -(béta-D-Arabino-furanozil)-S-jód-wacil 3.0 g (12,3 mmól) b) lépés szerinti vegyületet, 3.0 g (11,8 mmól) jódot, 15 ml kloroformot és 30 ml 1 mól/1 koncentrációjú salétromsavat 2 órán keresz7 tül keverés és visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a kristályos szüárd anyagot elválasztjuk, és a jódfelesleget éterrel kimossuk. A szilárd anyagot vízből átkristályosílva 2,55 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont 191-193 °C (bomlik). d) 5-Jód-l-(2’,3’,5’-tri-0-p-1oluoil-béta-D- arabino-furanozil)-uracil 2,76 g (17,85 mmól) p-toluoil-klorid 5,0 ml diklór-metánban felvett oldatát 0 ‘C hőmérsékleten cseppenként száraz nitrogénatmoszféra alatt 2,0 g (5,4 mmól) c) lépés szerinti vegyület 20 ml száraz piridinben felvett oldatához adagoljuk Az oldatot 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk. így 2,65 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk Olvadáspont 214-216 ’C. e) 5-Trimetil-szilil-etinil-l-(2’,3',5’-tri-0-ptoluoil-béta-D-arabino-furanozil)-uracil 1,45 g (2 mmól) d) lépés szerinti vegyületet, 30 mg réz-jodidot, 30 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot, 80 ml száraz trictil-amint és 0,6 g (6 mmól) trimetil-szilil-acetilént száraz nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverünk. Alehűtött szuszpenziót szárazra pároljuk és a sötét maradékot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot kétszer 50 ml 2 tömeg%-os vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsawal és 50 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárít juk és bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,03 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont 197-199'C. f) l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-etinil-ura - dl 1,0 g (1,59 mmól) e) lépés szerinti vegyületet 30 ml 0,2 mól/1, metanolos nátrium-mctoxidban (nátriumból és metanolból frissen előállítva) oldunk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután részletekben adagoltuk Dowex 50(H) ioncsrélő gyantával pH - 4-5 értékre állítjuk. A gyantát kiszűr jük és metanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vízzel és éterrel kirázzuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot két részletben etanollal bepároljuk, majd etanollal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. így 0,30 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200 °C felett bomlik. Elemanalízis: számolt C 49,25% H 4,52% N10,45% talált C 49,40% H 4,71%N 10,29%. 4. példa 5-Etinil-i-(2’,3’,5’-tri-0-acetil-béta-D-arabin o-furanozil)-uracil 0,35 g (1,3 mmól) 5f) példa szerinti vegyületet, 2,0 ml száraz piridint és 0,49 g (4,7 mmól) ecctsav-anhidridet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kapott tiszta oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanollal bepároljuk. Etanolból átkris-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
