202110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületeket tartalmazó szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására
HU202110B érdekében a tetraciklin vegyület mennyiségének meghatározása, illetve megválasztása igen fontos, így mikrokristályos cellulóz kötőanyag esetében a minociklin-hidroklorid mennyisége 60-70% kell hogy legyen a szemcse teljes mennyiségére vonatkoztatva. Egynél több kötőanyag esetében kevesebb tetraciklin vegyidet alkalmazható. Ezek alapján a kötőanyag kombinációja kidönböző készítmények előádítását teszi lehetővé. Példaképpen a következő alkalmazható kötőanyagot említjük: mikrokristályos cedulóz, poli(vind-pirrolidon), hidroxi-propümetil-cellulóz; mikrokristályos cellulóz és laktóz; mikrokristályos cedulóz és nátrium-karboxi-metdcedulóz, valamint ezek keveréke. A mikrokristályos cedulózt előnyösen például az Avicel-PH-101 és Avicel-PH-105 termék formájában alkalmazzuk (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). Amikrokristályos cedulóz és nátrium-karboxi-metd-cedulóz keverékét előnyösen az Avicel RC- 581 (FMC Corporation) termék formájában alkalmazzuk. A bevonat-nélküli szemcsék általában 10- 70 tömeg% tetraciklin vegyületet például minociklin-hidrokloridot és 90-30 tömeg% kötőanyagot tartalmaznak, bár a hatóanyag-tartalom ettől eltérő is lehet. A találmány szerinti gömbszemcsék előállítását ismert gyógyszerészeti berendezések alkalmazásával ádítjuk elő. Ha a szemcse tartalmazza a hatóanyagot, előnyösen úgy járunk el, hogy a tetraciklin vegyületet elkeverjük a porított kötőanyaggal egy dagasztógépben, pl. Hobart-keverőben, majd keverés közben vizet adagolunk hozzá, olyan mennyiségben, hogy az extrudáláshoz megfelelő sűrűséget nyerjünk. Akapott masszát ezután nagy sebességgel extrudál juk a megfelelő méretű, például 0,8 vagy 1,0 mm átmérőjű részecskékké, majd szintén nagy sebesség medett, perforált lemez segítségével gömbszemcsékké alakítjuk. A kapott nedves szemcséket ezután megfelelő szárító segítségével, például tálcás szárítóval, előnyösen fluidizálással szárítjuk a kívánt nedvességtartalom, például 3-5 tömeg% eléréséig. Más módszerek, így például a forgó granulálás (rotogranulálás, Glatt-eljárás) vagy más ismert módszer, így például a Freund CF Granulation eljárás is alkalmazható. Ha a hatóanyagot a szemcsék felületére kívánjuk felvinni, általában 0,59-0,505 mm méretű nonpareille szemcséket ádítunk elő, ezt vonjuk be a tetraciklin vegyületet, mikrokristályos cedulózt és zselatint tartalmazó vizes diszperzióval Glatt Rotorregulatorban. A kapott részecskék mérete 850-525 mikron közötti érték. Ha fdm-képző polimert alkalmazunk, az lehet bármely ismert típus, amelyet a kívánt vastagságban vihetünkfel.Fontos, hogy anyaga olyan legyen, hogy a gyomomedvekben kissé legyen oldható a tctraciklin-vegyület gyomorban való csökkent felszabadu5 lása érdekében,vagy pedigultra-vékonyrétegben alkalmazzuk. Általában a gyomomedvekben könnyen oldódó polimerekből 2-10 tömeg% mennyiséget alkalmazunk a szemcsék teljes tömegére vonatkoztatva, de más polimereket, olyanokat, amelyek edenádók a gyormomedveknek, is alkalmazhatunk 2-5 tömeg% mennyiségben, mivel a vékony réteg teszi lehetővé a kívánt mennyiségű tetraciklin vegyidet felszabadulását. Például a következő film-képző polimereket alkalmazhatjuk: cedulóz- és akrüsav-alapú polimerek, előnyösen például a következők: metü-cedulóz, etil-cellulóz, hidroxi-etil-cedulóz, hidroxi-propilcedulóz, hidroxi-propd-metd-cedulóz, hidroxi-propd-metil-ccllulóz-ftalát, cedulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metU-ceUulóz-szukcinát, (met)akrilsav és (met)akrilsav-metil-észter polimerjei és kopolimer jei, valamint ezen anyagok keveréke. A bevonat tartalmazhat bármely ismert adalékanyagot, így például plasztifikáló, színező- vagy pigmentáló anyagot. Plasztifikálószerként például ásványi olajokat, növényi olajokat, vagy magas forráspontű észtereket alkalmazunk. Kereskedelmi termékként ismert bevonószerek közül néldául a következőket alkalmazhatjuk: Eudragi i /Rohm Pharma, Weiterstadt, NSZK) és SureleaseR (Colorcon, Inc., West Point PA). Az első termék metakrilsav és metü-metakrdát anionos polimerizátúrna, a második ctd-cellulóz, dibutil-scbacát, olcinsav, ömlesztett szüícium-dioxid és ammónium-hidroxid vizes diszperziója. Az előnyös bevonószerek közé tartoznak az etilcedulóz, a hidroxi-propd-metil-cedulóz, valamint az említett kereskedelmi termékek. Az etil-cedulózt előnyösen 0,5-10 Pa.s/20 'C, még előnyösebben 5,0 Pa.s/20 °C viszkozitású (U.S. National Formulary XIII) formában alkalmazzuk, az első 44-51 tömeg%, a második 48-49 tömeg% etoxi-csoportot tartalmaz. A hidroxi-propU-metdccllulózt 0,3-10 Pa.s/20 *C, előnyösen 0,6 Pa.s/20 ”C (U.S. National Formulary Xm) viszkozitás formában alkalmazzuk. A tetraciklin vegyületeket a felületükön vagy belsejükben tartalmazó szemcséket kívánt esetben a megfelelő film-képző polimert tartalmazó vizes vagy szerves oldószeres oldat alkalmazásával, fluidágyas eljárással vagy edényben történő bevonással bevonati réteggel láthatjuk el. A legjobb eredményt akkor nyerjük, ha a vizes készítmények esetében a standard bevonat medett még 1 tömcg% mennyiségű hidroxi-propü-metücedulóz elő- és utóbevonatot is alkalmazunk. A következő I., H, II. és IV. táblázatban bemutatunk néhány, a találmány szerinti eljáráshoz alkalmas polimer-összetételt. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
